鼻咽癌血浆microrna分子标志物的筛选及意义

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1、南方医科大学2011级博士学位论文鼻咽癌血浆microRNA分子标志物的筛选及意义7、。andsignificanceofplasmamicroRNAsbcreenlnganOlcroasbiomarkersfornasopharyngealcarcinoma课题来源：NSFC一广东联合基金(U1132003)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员徐夏李湘平教授耳鼻咽喉科学学术型博士第一临床医学院文卫平教授张革化教授黄晓明教授汪建教授赵彤教授2014年5月12日广州博士学位论文鼻咽癌血浆microRNA分子标志物目的和意

2、义的筛选及意义博士研究生：徐夏指导教师：李湘平摘要鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)是我国南方尤其是广东省常见的一种恶性肿瘤，俗称“广东瘤”。以调强放疗为主的综合治疗对早期鼻咽癌非常有效，但因其起病隐匿，具有强烈的转移倾向，约75％的患者首诊时就己到达晚期，发生局部淋巴结和／或远处转移，早期诊断是临床一大难题；而治疗后复发或转移则预后极差，成为鼻咽癌治疗失败、生存率下降的主要原因。因此，筛查鼻咽癌的肿瘤标记物，争取早期发现、合理治疗、预测预后、监测复发，对鼻咽癌临床诊治具有极其重要的意义。目前研究发现，鼻咽癌的发病与遗传因素、爱波

3、斯坦．巴尔病毒(Epstein．BarrVirus，EBV)感染以及环境因素密切相关。流行病学调查及病因学研究显示，虽然人群中EB病毒感染具有普遍性，但只有很少一部分个体存在EB病毒特异性IgA抗体阳性，而大部分鼻咽癌患者可检测出EB病毒特异性抗体或EBV-DNA。鉴于鼻咽癌与EBV感染的相关性，现有鼻咽癌的外周血标志物主要围绕EB病毒的相关检查展开，如EB病毒壳抗原抗体VCA．IgA、早期抗体EA．IgA及EBV-DNA。但EBV作为鼻咽癌标志物的敏感性和特异性并不高，在鼻咽癌患者中的EBV阳性率只有60％左右，存在较多的假阳性和假阴性，EBV作为鼻咽癌的标

4、志物远远达不到临床要求。人类白细胞抗原(human中文摘要leukocyteantigen，HLA)被认为是与鼻咽癌发病最显著相关的遗传因素，在鼻咽癌候选基因研究和全基因组关联性研究中均检出HLA与鼻咽癌的存在相关性，HLA的多态性对鼻咽癌发展过程中先天性或获得性免疫反应的激发具有重要的影响作用。此后不同研究团队也纷纷报道不同基因位点与鼻咽癌发病的相关性，理论上证实了基因突变或缺失等遗传因素在鼻咽癌发病中的重要作用，但由于技术和费用等限制，目前还无法应用于临床。其它鼻咽癌相关蛋白及其编码基因标志物的筛选，都止步于实验理论阶段，目前尚无实用的特异性的鼻咽癌标志物

5、。随着研究的深入，研究者发现除了肿瘤相关的蛋白及其编码基因，非编码基因也与肿瘤的发生发展密切相关。特别是一类高度保守的非编码单链小分子RNA(microRNA，miRNA)，通过与多个靶基因mRNA的3’非翻译区不完全互补配对，可以在转录后水平抑制基因表达。研究发现50％以上的miRNA定位于肿瘤相关基因组区域，染色体异常直接导致miRNA基因拷贝数的改变，从而造成miRNA在多种肿瘤中表达失调，并发挥癌基因或抑癌基因的作用。在几乎所有肿瘤组织中都检测出异常表达的miRNA，越来越多的研究证实了miRNA几乎参与了肿瘤发生发展中的每一个步骤，在肿瘤发病机制中发

6、挥了超出想象的重要作用，其研究结果发表在((Nature))、((Science))等权威杂志上。特定的miRNA可以反映肿瘤的组织来源，并对其进行分子分型，可用来预测预后及判断治疗敏感性，甚至直接参与肿瘤的治疗。本课题组在前期研究中也发现miR．10b促进鼻咽癌细胞的转移，miR．26a在鼻咽癌组织和细胞中表达下调，并通过调控EZH2，抑制鼻咽癌细胞增殖、侵袭及转移。miRNA可成为肿瘤在临床诊断、分型、治疗选择及预后判断等各方面的分子标志物，存在着不可估量的临床应用前景。2008年《PNAS》报道血循环中miRNA经过长期保存、反复冻融后仍可稳定存在而不发

7、生降解，在肿瘤患者循环中的表达谱与正常人相比存在显著差异，开启了循环miRNA作为肿瘤标志物研究的序幕。循环miRNA作为肿瘤分TT博士学位论文子标志物具有稳定、易得、高效的优点：miRNA序列保守，在血浆或血清中稳定存在，可长期保存；血样本容易且可反复获得；miRNA检测方法已经逐渐成熟；肿瘤循环miRNA表达谱有明显异常并且有组织特异性趋势，其变化发生早于基因及蛋白，并随着肿瘤的进展而变化。研究显示联合多种血浆miRNA诊断乙肝相关性肝癌，具有比甲胎蛋白AFP更高的诊断效率。相对于肿瘤组织miRNA差异表达的研究，循环miRNA具有易于检测、重复性好的特性

8、，有更好的临床应用前景。为肿瘤的早期诊