尼古丁暴露对成年昆明小鼠大脑内app和presenilin 1表达的影响

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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：J!灶日期：五色蕾魈中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护

2、知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：指导教师签名：日。1／嬲㈣目录一、中文摘要中文论著摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文论著摘

3、要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4二、英文缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8三、论文前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯BOgODODOQO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9刖吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9资料来源与研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11研究结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17结论与建议⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23四、本研究创新型自我评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24五、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25六、附录综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29在学期间科研成绩⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41个人简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42内APP和Presenilin1背景及目的阿尔茨海默病(Alzheimer’SDisease，AD)是一种进行性中枢神经系统退行性疾

5、病，其主要临床表现为记忆减退、认知障碍及人格改变等，常发生于老年和老年前期。AD的主要病理学特征为淀粉样前体蛋白(13-amyloidprecursorprotein，APP)裂解生成的淀粉样蛋白(p—amyloidpeptide，Ap)沉积于脑内形成的老年斑(senileplaque，SP)、脑血管内淀粉样沉淀和大量神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)并伴随神经元数量减少，大多学者认为AD与脑内AB的沉积有密切联系，但详细发病机制仍不清楚。AD有家族性和散发性两

6、种，到目前为止已确定与AD有关的基因共有4个，分别是载脂蛋白E(ApolipoproteinE，ApoE)、淀粉样前体蛋白(APP)、早老素l(Presenilin1，PSl)和早老素2(Presenilin2，PS2)基因，其中APP和PSl是目前认为与AB产生直接相关的两个蛋白，APP是Ap产生的“原材料"，PSl是组成切割APP的丫．分泌酶的核心活性成分。近年来，有学者经临床病例及动物实验研究发现AD患者都存在APP和PSl的过表达，并且对敲除PSl基因的小鼠进一步研究发现其脑内丫．分泌酶活

7、性降低80％，Ap含量大大降低。目前，临床上广泛使用中枢神经系统胆碱酯酶抑制剂对AD患者进行治疗以延缓患者因脑中大量胆碱能神经元缺失而出现的各种症状，但这只是一种治标不治本的疗法。所以，研究人员根据Ap在AD发生过程中的主轴作用及Ap的产生过程提出在对AD的预防与治疗方面，应以干预Ap的产生为根本目的，因而提出了包括抑制AB的聚集及毒性，加速A13的代谢，抑制APP的表达，调节APP的酶解通路以减少Ap形成(如上调a．分泌酶活性，降低丫．分泌酶活性)等多种方案，从已有的研究结果看，下调APP的表达

8、和降低Y．分泌酶活性是当前研究的热点也最具治疗应用前景，但相关抑制剂的过度抑制也一直困扰着研究人员，所以寻找适度的抑制剂成了主要的任务。尼古丁(Nicotine)，又名烟碱，是烟草中的主要生物碱，流行病学家发现吸烟人群中AD的发生率显著低于正常人群，尼古丁是降低AD发病率的主要成份，并且已有研究还发现尼古丁暴露可以降低APP转基因小鼠脑内和脑血管AB的沉积。因此，本研究建立在尼古丁暴露小鼠动物模型的基础之上来研究尼古丁暴露对小鼠脑内APP和PSl表达是否有抑制作用。材料和方法一、动