海洛因暴露对小鼠前额叶皮层、 海马和伏核caspase 3表达的影响

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1、海洛因暴露对小鼠前额叶皮层、海马和伏核caspase3表达的影响：王莹,杜克莘,李明,施京红,谢雯【摘要】目的:观察海洛因暴露对小鼠前额叶皮层（PFC）、海马（HP）和伏核（Acb）脑组织caspase3表达的影响,探讨发育期海洛因暴露是否干扰了学习记忆和成瘾脑区的细胞凋亡。方法:于胚胎鼠E8～E18d时,给孕鼠皮下注射海洛因10mg/(kg·d),建立子宫内海洛因暴露的小鼠模型。按出生前处理将小鼠分为盐水(Sal)组和海洛因(Her)组,待其14d脑凋亡高峰期时取PFC、HP和Acb脑区组织,采用RTPCR和r17000)蛋白表达均

2、明显增加（P<0.05,图2）。3讨论Jurkat细胞和新鲜分离的T淋巴细胞研究显示,吗啡促进细胞凋亡［6］。Oliveira等［7］在未分化的PC12细胞上应用吗啡、海洛因、可卡因及安非他明时发现,这些药物均可诱导细胞凋亡的发生,但阿片类制剂（海洛因和吗啡）诱导细胞凋亡的能力比精神兴奋剂（安非他明和可卡因）更强,导致凋亡的细胞更多。皮层神经元经海洛因处理后,caspase3被激活,同时线粒体电位和bcl2/bax的比例降低［8］。吗啡和海洛因也可以作为外源性Mu阿片受体（MOR）激动剂发挥作用,即负性影响海马功能和减少成熟期海

3、马神经元的再生,MOR可能在调节祖细胞存活中发挥作用［11］。尽管细胞学研究取得的证据表明,吗啡及其衍生物海洛因均能影响神经元功能,但是,海洛因如何影响发育中的脑目前仍不清楚,需要更多的动物实验资料。本研究显示,发育中晚期海洛因暴露可导致动物的前额叶皮质,海马和伏核组织激活的caspase3表达增加,提示这些脑区对凋亡信号的敏感性增加,或细胞凋亡加速产生。凋亡的效应期由caspases级联反应构成,caspases是涉及蛋白溶解系统活化的一组半胱氨酸蛋白酶家族,多数与凋亡有关,其被激活后发生凋亡蛋白酶的层叠级联放大反应而导致细胞消亡。

4、大部分毒性制剂或致畸因子都能通过线粒体凋亡途径发挥作用［5］,凋亡被诱导后,细胞色素C释放至胞浆,与Apaf1一起激活caspase9。活化的caspase9对procaspase3进行剪切并导致其活化。活化的caspase3可以对其底物进行特异性降解,从而执行凋亡。caspase3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶,被誉为死亡蛋白酶。本研究中caspase3的表达增加意味着海洛因可作用于学习记忆和成瘾脑区,导致其细胞凋亡增多,这与文献报道的动物成年后的认知功能受损是一致的。海马和皮层脑区在神经发生期间非常敏感,容易受外界致畸因素的影

5、响,损伤认知等行为的发育［5］。海洛因对发育期海马的作用非常复杂,Yanai在与本研究相同动物模型上做的系列研究发现,海洛因作用的靶蛋白是涉及多种类型神经递质受体（谷氨酸受体、乙酰胆碱受体等）和激素信号传入所共享的信号级联反应蛋白,对不同的神经递质（乙酰胆碱、去甲肾上腺素等）做出不同的细胞应答［9,10］。前额叶皮层和伏核是中脑皮质边缘系统神经回路的重要组成部分,成瘾记忆形成的关键脑区。Chang等［11］观察到动物通过压杆自身给药时,位于前额叶皮层和伏核有约30%～35%的神经元活动增强,提示海洛因通过激活这两个脑区内特异类型的神经元

6、活动,而影响了海洛因成瘾动物的觅药行为。海马、前额叶皮层和伏核的细胞凋亡紊乱可直接影响到该脑区神经元和神经回路的精确构建,进而影响其功能。海洛因暴露对成年动物的神经、精神、免疫和脑高级功能系统均证实有毒性作用［12］。本研究结果提示,发育期海洛因暴露可能通过选择性地干扰了胚胎鼠的细胞凋亡过程,而导致其特异脑区形态结构异常,进而出现成年以后长期的神经行为障碍,要阐明海洛因影响发育脑凋亡通路的机制,还需进一步研究。【参考文献】［1］杨凤瑞,高伟,顾迎莉,等.2006年中国禁毒报告［R］.国家禁毒委员会报告,2007:2-5.［2］oeV,S

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