成年小鼠双酚A暴露对恐惧记忆的影响及其神经机制

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1、分类号墅§§硕士学位论文成年小鼠双酚A暴露对恐惧记忆的影响及其神经机制指导教师姓名、职称盆壹壑耋蕉单位地拉童丝堙整盘堂垡堂鱼生全叠堂堂瞳申请学位级别硕士论文提交时间至Q曼兰生垒旦论文答辩时间2Q里圣生旦§旦学位授予单位和日期迸婆堙蕉盘堂【2Q曼圣生屋】2013年5月26日AdultMiceExposuretoBisphenolAAffectsFearLearningandItsMolecularMechanismADissertat，ioninZoology一一UndertheSupervisionofProfessorXuXiaohongByZhangQinZhejiangNorm

2、alUniversityJinhua，Zhejiang，ChinaMay，2013成年小鼠双酚A暴露对恐惧记忆的影响及其神经机制摘要双酚A(bisphenol，BPA)是一种广泛应用于塑料制品的环境内分泌干扰物。BPA具有弱雌激素和抗雌激素活性，与雌激素受体有一定的亲和力。许多研究证明发育期BPA暴露可导致行为相关脑组织及神经化学物质的改变。围生期BPA暴露可影响仔鼠及仔鼠成年后的焦虑抑郁等情绪行为和海马依赖的学习记忆等认知功能。性激素在成年动物大脑可塑性和认知功能中也发挥重要的作用，所以研究者开始关注成年期BPA暴露对啮齿类动物神经系统、行为等的影响。Tehila等发现BPA成年期

3、暴露可以通过干扰神经可塑性的方式损伤记忆形成过程。条件性恐惧的形成既是学习记忆过程，也是恐惧情绪形成过程。而病理性恐惧的习得和保持，在人类的焦虑和抑郁障碍中起着重要的作用。场景性条件恐惧是广泛用于恐惧性学习记忆研究的模型，同时因其引发的僵立反应可被抗焦虑药物反转，也是研究泛焦虑症的模型。苯甲酸雌二醇(171B．Estradiolbenzoate，EB)可影响小鼠恐惧和焦虑等情绪性行为，所以本实验探究成年期亚慢性BPA暴露是否对小鼠场景性条件恐惧有影响。研究表明学习记忆过程受表观遗传的调节，组蛋白乙酰化是表观遗传调节的重要方式。场景性条件恐惧中，海马区组蛋白H3(histone3)乙酰

4、化水平显著上调，这一过程依赖N．甲基．D．天门冬氨酸烈．methy．D．aspartate，NMDA)和细胞外调节蛋白激酶(extraceUularregulatedproteinkinases，E砌p的活化，能够被NMDA受体拮抗剂或ERK阻断剂所阻断。典型的通路是通过NMDA受体的激活，使细胞内Ca2+浓度增高，Ca2+浓度增高激活蛋白激酶A(proteinl(inaSeA，PKA)和蛋白激酶C(proteinl【inaseC，PKC)，引起一系列的级联反应并导致ERIC激活，ERK一旦被激活，即会转运到核内调节基因表达。据此，我们探究BPA成年期亚慢性暴露是否通过ERK通路调节

5、组蛋白乙酰化水平，改变NMDA表达量，最终影响小鼠恐惧记忆能力。本实验运用场景性条件恐惧模型研究BPA对恐惧记忆的影响，并且运用weNemblot技术检测与行为相关的NMD受体NRl亚基，ERK磷酸化，乙酰化组蛋白H3K14(acetyl—histoneH3(Lysl4))和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)HDAC2蛋白表达的变化，以探讨其可能的内在机制。方法：将九周龄雄性ICR小鼠分别暴露于0、0．4、4、40mg／kg／d双酚A，连续灌胃90d，建立小鼠亚慢性染毒模型，停止灌胃3d后，进行场景性条件恐惧实验，分别检测小鼠电击后1h及电击后24h的

6、僵立时间，同时于电击后1h和24h按要求取双侧海马，Westernblot检测海马区NRl、p-ERK、H3K14及HDAC2等蛋白表达变化。结果：与对照组相比，BPA(40mg／l【g／d)亚慢性暴露不仅增加成年期雄性小鼠场景性条件恐惧训练后lh的僵立时I悟q(p

7、kg／d的BPA亚慢性暴露均显著下调行为训练之前成年雄性小鼠海马NRl表达水平(p<0．05，p<0．05，p<0．05)；但BPA却促进小鼠场景性条件恐惧训练后海马区中NRl表达水平。与同一时间点的对照组相比，BPA显著升高恐惧训练后1h和24h的NRl表达(均为p<0．05)。表明成年期BPA暴露不仅影响海马NRl基础表达，，也影响场景性条件恐惧形成及消退过程中NRl表达，该结果与BPA增强成年小鼠恐惧记忆的获得和保持结果相一致。同时，H3K14蛋白检