大脑及全身炎症在presenilin-1presenilin-2双基因敲除小鼠中的活化

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1、2009华东师范大学硕卜学位论文姜旭学位论文答辩委员会成员名单姓姓名名职称称单位位备注注孙孙心德德教授授华东师范大学生命科学学院院主席席林林龙年年教授授华师大脑功能基因组学研究所所所王王智如如副教授授华师大脑功能基因组学研究所所所孟孟博博工程师师华师大脑功能基因组学研究所所秘书大脑及全身炎症在乃℃，enilin一刀脚‘，enilin-2双基因敲除小鼠中的活化摘要老年痴呆症(Alzheimer’5disease，Ao)是一类多发性神经退行性疾病，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有p一淀粉样蛋白(p一amyloid，p一

2、AP)沉积，神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)以及神经元数目的减少。早老素基因(Presenl’lin，Ps)在AD病理学中起重要作用。条件性presenill’n一了和尸resenill.n一2双敲除(Pseonditionaldoubleknoekout，dKo)小鼠呈现出很多类似AD的症状，包括认知能力衰退和前脑退化等，但是这些病理症状并不依赖于脑内Ap的沉积，确切的分子机制有待阐明。但是，最近对病人的检查以及在动物模型上的研究表明，神经退行性大脑内存在炎症反应，而后者极有可能是

3、导致、神经退行性疾病发生的因素之一。1.大脑炎症反应在Presenilin~动马℃‘enili儿一2双基因敲除小鼠中的激活本研究系统地研究了3月龄，6月龄，9月龄和12月龄dKO小鼠大脑炎症的活化状况，定量PCR和westernblot法检测发现从3月龄起，dKO小鼠大脑皮层和海马部位的胶质细胞(包括小胶质和星形胶质细胞)呈现明显的活化状态。用定量PcR和ELIsA法检测补体经典活化途径上游因子clqa和C4的表达情况，发现mRNA和蛋白水平也都显著升高。另外，利用蛋白芯片对9月龄小鼠大脑皮层中差异表达的炎症因子进行筛选

4、，发现有一些炎症因子表达显著升高。ELISA法对关键因子IL一lp进行了验证。以上结果表明dKO小鼠大脑从3月龄起就己经表现出明显的炎症活化，推测胶质细胞和小胶质细胞异常活化后，异常分泌表达炎症因子，炎症被级联扩大并参与dKO小鼠神经退行性症状的发生过程。2.全身炎症反应在尸乍‘，enilin~动马℃，enilin一2双基因敲除小鼠中的激活2009华东师范少、学硕_「学位论文本研究同时系统地考察了早老素基因双敲除小鼠神经退行性病变中系统性炎症的活化状况。用白细胞计数法对3，6，9，12月龄dKO和同窝对照组小鼠血液中白细

5、胞进行计数。结果发现，从6月龄起，dKO的白细胞数均显著高于对照小鼠，在3月龄时未有显著性差异。生化分析法检测了dKO小鼠血浆中高密度脂蛋白的水平，并发现在6月龄和12月龄时，dKO小鼠中的高密度脂蛋白均显著低于对照组小鼠。利用蛋白芯片对9月龄小鼠血清中差异表达的炎症因子进行筛选，发现有14种炎症因子表达显著升高，另外，有4个炎症因子表达显著性降低。ELISA法对关键因子IL一lp进行了验证。以上结果表明dKO小鼠6月龄起开始表现出明显的系统性炎症，并且迟于大脑炎症，推测是神经炎症的发展，引起了全身炎症。同时，蛋白芯片得

6、到的结果中，4个炎症因子的表达显著性降低，提示机体内存在有自我平衡机制，对无限扩大的炎症发挥抑制作用，使机体处于相对的平衡状态。关键词尸尹℃senl’ll’n:，神经退行性疾病，神经炎症，系统性炎症，补体，胶质细胞，白细胞，高密度脂蛋白，IL一lp，蛋白芯片2009华东师范大学硕士学位论文InereasedinflammatoryresPonsebothinbrainandinPeriPheryin子乍esenili沁一刀脚‘‘enilin召eonditionaldoublekll0Ck-otltmiCeAbstTaCt

7、Alzheimer’5disease(AD)15themosteommonage一relatedneurodegenerativediseaseintheoldgrouP，which15charaeterizedbyredueedeortiealthie如ess，signifieantelevationofABlevelinPatients’brain，neurofibrillarytangles，formationofsenilePlaquesandneuron1055.AsatransmembraneasPartie

8、Protease，Presenilins(PS)PlayanimPortantroleinPathologiealProeessofAD.Conditionaldouble如oekoutofPresenilin一1and尸resenilin一2inforebrainofmiee(dKOmiee)exhibits卿Pt