毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究

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1、束霉天学学校代码：10255学号：2110473硕士研究生学位论文毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究THESTUDYoFCHIRALRECoGNITIoNMECHANISMANDHIGHSENSITIVITYMETHODOFCHIRALDRUGSBYCAPILLARYELECTRoPHoRESIS作者姓名：王永乐指导教师：徐中其学科专业：应用化学答辩日期：2014年1月7日东华大学学位论文原创性声明啪洲删伽洲㈣㈣㈣4Y2506930本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论

2、文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：蔬系日期：捌牛年1月lc7日东华大学学位论文版权使用授权书学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权东华大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行

3、检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于保密口，在年解密后适用本版权书。不保密阢学位论文作者签名：指导教师签名：日期：ziT丹．年J月117日日期：∥I甲年f月【口日东华大学硕士研究生学位论文毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究摘要手性药物因其不同对映异构体在体内的吸收转运、分布、起效、代谢和排泄的过程中均可能对内源性物质有不同甚至相反的作用而成为药物开发领域的一个研究热点。在药理学和药动学研究中，为了研究体液中各对映体的含量高灵敏拆分法就显得尤为必要，而

4、拆分机理的研究对揭示拆分原理具有重要意义。众多手性拆分方法中，毛细管电泳(CE)技术因其分析速度快、分离能力强、试剂消耗少等优点而被广大研究者广泛应用。本课题应用CE技术进行了手性药物拆分机理和高灵敏分析方法的研究，此外基于CE技术进行了分取制备单一对映体新方法的探索。第一章首先介绍了CE的原理，其次阐释了手性药物不同对映体的不同活性，随后综述了手性药物的拆分方法以及CE在药物分析中的应用，最后在总结CE的浓缩方法在药物分析中的应用和手性识别机理的基础上提出了本课题的构思。第二章针对一种新型的光动力治疗药物

5、维替泊芬(VER)开展了相关的研究工作。应用CE技术对VER四个异构体进行了手性拆分研究，并根据一系列具有微小差异胆酸盐对四个VER异构体的不同T东华大学硕士研究生学位论文拆分作用研究了手性拆分机理，发现拆分试剂与VER分子间的氢键作用是其异构体能够有效分离的关键因素。为了提高分析方法的灵敏度，在研究中首次将压力辅助电动进样(PAEⅪ)技术用于手性药物拆分领域，通过研究PAEKI浓缩机理，提出了简便且广泛适用的PAEKI条件优化方法，基于PAEKI预浓缩技术开发了灵敏度提高116倍的VER高灵敏手性拆分方法

6、，并成功应用于模拟尿样中痕量VER的手性分析。第三章应用CE技术对抗抑郁药西酞普兰(CIT)两个对映异构体的拆分方法进行了研究。基于压力进样(HDI)开发了应用于CIT对映异构体拆分的CE方法并应用于成品药的质量分析。为了提高分析方法的灵敏度，应用PAEKI技术开发灵敏度提高40～80倍的适合CIT的高灵敏分析方法，并研究了进样过程中由手性拆分剂引起电动歧视的解决方案。第四章通过拆分CIT实验中的现象提出了一种基于CE技术分取制各CIT单一对映体的新方法。根据一定手性拆分剂浓度可使CIT两个异构体在电渗流两

7、侧出峰的实验现象，综合考量分别设计了分取和检测两个过程，最终在最优的条件下对2．0mg／LCIT连续进行了四次分取制备。结果表明，实验室条件下4小时内两对映异构体的比例由100％降低为50％，该技术有望在大管径毛细管或工业制备中实现更为优异的手性分取制备能力。关键词：毛细管电泳；手性药物；浓缩技术；拆分机理东华大学硕士研究生学位论文THESTUDYoFCHIRALRECoGNITIoNMECHANISMANDHIGHSENSITIVITyMETHODOFCHIRALDRUGSBYCAPILLARYELECT

8、ROPHORESISABSTRACTChiraldrugshasbeenaresearchhotspotindrugdevelopmentfieldbecauseitsdifferentenantiomermaypossessdifferentpharmacodynamicandpharmacokineticseffectsinabsorption，translocation，effect，metabolisma