手性药物拆分的研究进展

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1、沈阳药科大学药物分析专论手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opiticalactiveity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在

2、动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillaryelectrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

3、1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物

4、拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体AmberliteAD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前

5、景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonascepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。2SFC法根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等)对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、

6、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用ChiralpakAD柱和ChiralcelOD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以ChiralpakAD柱为固定相时，用24沈阳药科大学药物分析专论丙醇可以获得最好的拆分效果；而在ChiralcelOD柱上用甲醇效果最好。3化学法经典的化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再

7、利用产物的物理性质差异将其拆分。基本原理是手性主体化合物通过氢键与分子间的次级作用，选择性地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络和物析出，从而实现对映体的分离。经典的化学拆分法收率较低，拆分剂消耗量大，且在拆分的化合物类型上受到限制。近年来，随着对主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分，由于采用这种方法，主体分子与客体分子间不发生任何化学反应，只是通过分子间作用力来实现拆分，因而很容易通过柱、溶剂交换和逐级蒸馏等方法与客体分子分离，可循环使用。甾体类化合物是最优良的包结主体之一，其中胆汁酸类衍生物广泛

8、应用于手性醇、酮及手性亚砜类化合物的拆分。Hisakazu等利用酒石酸衍生物[(R，R)-trans-4，5-bis(hydroxydiphenylmethy1)-1，4-dioxaspiro](4，4)nonane作为包结主体拆分了外消旋的甲基取代环丙烯等系列化合物，经蒸馏后，得到光学纯度为28％―75％的包结络和物。4HPLC法HPLC法包括直接法和间接法。直接法的分离原理是手性药物对映体之一与手性固定相或手性流动相之间发