手性药物拆分技术的研究进展论文

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1、手性药物拆分技术的研究进展论文卢定强李衍亮凌岫泉涂清波陈佳【摘要】简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法，包括：结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，生物拆分法，色谱拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。【关键词】手性药物；外消旋体；手性拆分Abstract：Inthispaper,theglobalmarketofchiraldrugsmarized.Chiralresolutiontechniquesercialpracticeandemergingtechno

2、logiesinlabs,includingcrystallization,chemical,ferment,chromatographic,chiralextractionandmembranous.Themeritanddefectofeverymethodse;Chiralseparation自然界存在各种各样的手性现象.freeldeno制备法即是用樟脑磺酸盐作拆分剂进行结晶，年产量上千吨。接种结晶法工艺简单，经济又方便，但通常只能间歇生产，一次收率较低。2化学拆分法化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同

3、可分为以下几种。2.1经典拆分法如果外消旋体分子含有如羧基、氨基、羟基或者双键等活性基团，可让其与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其过程如下式（1）所示：(DL)-A+(D)-B→（D）-A·（D）-B+（L）-A·（D）-B（1）这种经典的方法运用广泛，但其也有明显的局限性，比如拆分剂和溶剂的选

4、择较为盲目；拆分剂价格昂贵；收率和e.e.值不高等。近年来，随着主－客体化学的深入研究，开发出了包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上弥补了经典成盐拆分法的不足。2.2组合拆分组合拆分(binatorialresolution)［6］是近年来报道的一种新方法，它的原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物拆分剂家族(resolvingagentfamily)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分。这些拆分剂家族往往是以常用的手性拆分剂为原料，经结构修饰得到的衍生物。也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物。B）技术。4.1高效液

5、相色谱高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理学研究的重要手段。HPLC分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法。前者又称为手性试剂衍生化法，后者又可分为手性固定相法（CSP）和手性流动相添加剂法（CMPA）。间接法是利用手性药物对映体混合物在预处理中进行柱前衍生化，形成一对非对映异构体，根据其理化性质上的差异，使用非手性柱得以分离。该法分离效果好，分离条件简便，一般的非手性柱可满足要求，但需要高纯度的衍生试剂，操作比较麻烦。直接拆分法中的CMPA法是在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPL

6、C进行拆分；而CSP法发展异常迅速，目前已开发的商品化手性固定相有多糖类、蛋白类、环湖精类、冠醚类等，其中多糖类衍生物手性识别能力强，方法也较成熟［18，19］。直接法可用Dalgleish于1952年提出的著名的“三点作用原理”［20］来解释：药物一个对映体先与手性固定相或流动相的添加剂间发生分子间的三点作用，同时另一对映体则发生二点作用，前者形成的分子复合物较后者稳定，用HPLC法依次使其对映体分离。郭娜等［21］采用羟丙基-β-环糊精为手性流动相添加剂,.freelmol/L三羟甲基氨基甲烷和10mmol/L柠檬酸为电泳运行液，快速准确地测

7、定手性药物酚苄明两种异构体的含量，应用于市售盐酸酚苄明片剂中酚苄明对映体的分离检测,取得满意的结果。CE技术不仅在药物分析和测定上有很大的进步，还在分离理论、人工智能优化分离参数、毛细管电泳结合动力学和热力学等理论研究方面有很大的发展［23］。Muzika等［24］采用实验设计和人工神经网相结合的方法，优化了三乙醇胺铬酸盐的缓冲液，对高浓度氯离子的溶液中含有的硫酸盐进行了测定。4.4超临界流体色谱拆分方法SFC的制备拆分方法是从20世纪80年代中期迅速发展起来的一项拆分技术，该方法采用超临界状态的二氧化碳做流动相，具有分析时间短、柱平衡快、操作条

8、件易变换等特点［25］，在手性分离方面，与高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳仪和质谱仪等相互补充，因其具有独特的优越性，将成为超临界CO