手性药物的拆分技术

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1、手性药物的拆分技术蔡正艳2011-2-22对映异构体和消旋体晶体RSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRSSRSRRSRSRSSRSSRRRSRS聚集体(conglomerate)消旋体光学异构体和消旋体晶体间区别对偏振光的折射不同填充方式不同(固体)光学异构体填充方式：P21Mp108oCd=1.417外消旋体填充方式：Pna21Mp89oCd=1.390手性化合物的合成策略手性化合物ChiralCompds消旋体Racemates手性源Chiralpool前手性底物ProchiralSubstrates结晶拆分Crystal

2、lization动力学拆分KineticResolution色谱拆分Chromatography合成Synthesis不对称合成AsymmetricSyn.化学催化Chemocatalysis生物催化Biocatalysis各制备方法应用统计化学催化不对称合成生物催化不对称合成手性源合成结晶拆分色谱拆分(HPLC)实验室规模MLHH-MH中试规模H-MMHMM小规模生产H-MH-MHH-MM大规模生产HMM-LH-MHH：使用频率高;M：中等频率，有一些问题;L较少使用，问题较多拆分技术定义及其分类拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个对映异构体分开，得到光学

3、活性产物的一种方法特点：操作简便、实用性强、重现性好核心：创造不对称环境方法学分类：结晶拆分法(物理拆分法、化学拆分法)动力学拆分法(生物催化的动力学拆分)复合拆分和包合拆分法色谱拆分法一手性药物的结晶拆分法(最常用)直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体(conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、自发地以纯结晶形式析出分类：自发结晶拆分法优先结晶拆分法逆向结晶拆分法外消旋体的不对称转化和结晶拆分法在光学活性溶剂中的结晶拆分法间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非对映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使其中一个异构体结晶析出1自发结晶拆分法(spo

4、ntaneousresolution)巴士德(Pasture)结晶酒石酸左旋体半面结晶向左，右旋体半面结晶向右自发结晶拆分:指外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体,利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分应用条件：聚集体特性(5~10%)，有晶体形状应用较少对非聚集物(如液体)的化合物进行衍生化转变成具有聚集物的特性对映异构体和消旋体晶体RSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRRRRRRRRRSSSSSSSSSRSRSSRSRRSRSRSSRSSRRRSRS聚集体(conglomerate)消旋体2优先结晶法(preferentialcrystallizat

5、ion)定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆分条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体应用：1934年肾上腺素盐酸组氨酸的拆分20世纪50年代氯霉素中间体的拆分20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年)氨基酸的拆分循环优先结晶法操作：拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶液加入其中任何一种较纯的旋光体(如右旋体)作晶种冷却析出右旋体的晶体后，迅速分离因右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体，再往溶液中加入外消旋体使其成为过饱和溶液重复如前的操作，则可得大量的左旋体如此

6、可交叉循环拆分多次应用：默克拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗高血压药物L-甲基多巴优先结晶法拆分指数及其影响因素拆分指数(resolutionindex,RI)RI=［W产物×ep–W晶种］/E过量RI≥1时，有效RI＝1时，无效采用优先结晶拆分法拆分规律外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。溶解度比(ax=SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的晶核影响结晶3

7、逆向结晶法定义:在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如：(R)-异构体]，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-苹果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R,R)-(+)-酒石酸钠铵条件：能形成聚集体的化合物添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质