mir-150调控c-myb和muc4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究

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1、第二军医大学硕士学位论文miR-150调控c．Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究StudyontheEffectandMechanismofmiR-150onthepathogenesisofPancreaticCancerbyTargetingc-MybandMUC4研究生姓名学科专业研究方向指导教师杨珂病理学与病理生理学肿瘤分子病理郑建明教授第二军医大学附属长海医院病理科二O一三年五月独创性声明IIIIIIIIIIIIIIIIIIIY2339844本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，

2、论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：物硇日期：钞侈年j月昭日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：0锣．召日期删；年芏月，彳

3、日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7前言⋯⋯⋯⋯⋯“．．··⋯“一”⋯0OOIOO⋯⋯⋯⋯⋯⋯”””“·8丹U舌“一”“⋯⋯“”””““一”⋯””””“””一””””“‘第一部分miR．150及其靶蛋白c．Myb和MUC4在胰腺癌组织中的表达及意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1l第二部分miR．150过表达对胰腺癌细胞生物学特性的影响⋯28第三部分miR-150过表达抑制胰腺癌细胞的体内成瘤实验⋯65全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯76综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯77附录······⋯···⋯···⋯···⋯⋯·········⋯⋯⋯⋯····⋯⋯·····83致谢⋯⋯⋯············⋯················⋯⋯····················86miR-150调控c-Myb和MUC4的表达在胰腺癌发病中的作用及机制研究摘要研究背景及目的：胰腺癌(PancreaticCancer,PC)是一种恶性程度很高的肿瘤，其发病率在国内外均呈上升趋势。因其解剖位置特殊，发现相对较晚，且侵袭性强、恶性程度高、手术切除率低、易产生化疗

5、耐药性，故预后差，死亡率极高。因此，了解胰腺癌发生发展的机制，寻找新的早期诊断方法和有效治疗手段是目前的当务之急。随着miRNAs的发现，作为一类在转录后基因调控中发挥功能的非编码小RNAs，由于它强大且广泛的调控作用，已成为生物学研究领域的热点之一。目前研究认为，miRNAs可通过类似癌基因、抑癌基因或其他方式调控肿瘤的发生、发展和转归过程。肿瘤细胞与正常组织细胞miRNA表达谱具有明显差异，且多数miRNA基因都位于肿瘤形成相关的脆弱基因位点，miRNA基因高频率地出现在这些与肿瘤密切相关的易变基因组中，提示miRNA在肿瘤形成过程中可能扮演着重要的角色。近年

6、研究显示，miR．150在多种肿瘤中存在异常表达，既有上调发挥癌基因作用的报道，也有下调发挥抑癌基因作用的报道。研究发现，miR．150在胃癌、骨肉瘤、结直肠癌伴肝转移、成釉质型颅咽管瘤、肝母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病、眼结膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等肿瘤中均存在高表达，充当癌基因的作用。而在其他一些肿瘤，包括套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、儿童急性淋巴母细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、NK／T细胞淋巴瘤等组织中低表达，充当抑癌基因的功能。为何在不同肿瘤中会出现这种截然相反的结果，目前尚不清楚。分析其作用机制，现已证实的miR．150的作用靶点有核转录因子

7、c．Myb、4型黏蛋白(mucin4，MUC4)、早期生长应答因子2(earlygrowthresponsefactor2，EGR2)、角化不良蛋白1(dyskerin1，DKCl)和蛋白激酶B2(proteinkinaseB2，PKB2)等，其中，c．Myb是miR．150相对明确的一个进化保守的作用靶点，乳腺癌细胞和白血病细胞中miR．150的异常表达在信使RNA(mRNA)和蛋白水平上均可抑制内生性的c．Mvb，在一些白血病细胞系、原发性白血病细胞和正常淋巴细胞中miR．150的表达水平均与c．Myb呈相反的关系。Zhang等也证实miR．150与c．Myb

8、mRNA的