lncap前列腺癌细胞激素非依赖性转变过程中的基因甲基化的相关研究

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1、万方数据分类号VDC博士学位论文密级LNCaP前列腺癌细胞激素非依赖性转变过程中基因甲基化的相关研究Researchofgenemethylationduringtheandrogen--independenttransitionprocessoftheLNCaPcellline作者姓名：梁波罗学科专业：临床医学学院(系、所)：湘雅二医院指导教师：杨金瑞教授论文答辩日期2掣答辩委员会主中南大学二O一三年十一月}万方数据原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中

2、特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：二憋日期：赳／钮月笪日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校．有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国

3、学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。期：型乒年业月』百万方数据博士学位论文中文摘要研究背景前列腺癌(ProstateCancer，PCa)在欧美等发达国家被列为男性最常见的恶性肿瘤，也是世界上男性死亡率继肺癌之后排名第二位的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的28％。虽然我国前列腺癌的发病率和死亡率远低于欧美等发达国家，但随着人口老龄化的发展和PSA筛查的普及，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势，在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第三位，成为威胁我国老年男性健康的一个重要因素。在我国，大部分前列腺癌患者往往初诊

4、时就已为进展期，丧失了手术治疗的机会。雄激素去势(手术或药物)或联合雄激素阻断治疗和放射治疗是除外科手术治疗之外的应用较为广泛的治疗方法，我国前列腺癌治疗指南(2011版)中制定的内分泌药物治疗方法有单一抗雄激素治疗(Anti．androgenMonotherapy,AAM)、最大限度的雄激素阻断治疗(MaximalAndrogenBlockade，MAB)、间歇内分泌治疗(IntermittentHormonalTherapy,IHT)等，也是我国目前对于晚期前列腺癌的主要治疗方法。大多数患者刚开始接受去势(手术或药物)

5、或联合雄激素阻断治疗时有效，经过14．30个月的中位缓解期后，几乎所有患者都将从雄激素依赖性前列腺癌(Androgen—DependentProstateCancer，ADPC)逐渐发展为雄激素非依赖性前列腺癌(Androgen—IndependentProstateCancer，AIPC)甚至激素难治性前列腺癌(Hormone—RefractoryProstateCancer,HRPC)，其表现为前列腺T万方数据博士学位论文中文摘要癌细胞在缓解期过后又开始增殖，PSA进行性升高，对于AIPC的治疗非常棘手，目前仍无有效的

6、治疗方法，极易发生骨转移，死亡率高，预后差，前列腺癌已成为危害老年男性人群健康的重大疾病。对AIPC的相关转变机制及治疗方法的研究和探索，是目前国内外前列腺癌研究领域的热点和难点。近年来研究证实，肿瘤细胞中许多基因启动子CpG岛表现出的异常高甲基化状态是肿瘤抑制基因失活机制中除突变、缺失和失活之外的第3种机制。抑癌基因的异常高甲基化可以直接或间接影响到基因的转录，使其表达受到抑制；而原癌基因的异常低甲基化却可使其表达得到活化，增加染色体的不稳定，使转位子异常表达，从而导致基因表达的异常、细胞的恶变，最终肿瘤的发生。DNA甲

7、基化指的是在DNA甲基转移酶(DNAmethyrItransferase，DNMT)的作用下，以S．腺苷甲硫氨酸(S．adenosylmethionine，Adomet，SAM)为甲基供体，将甲基基团转移到CpG胞嘧啶中的5’碳原子上，形成5一甲基胞嘧啶(5．methylcytosine，M5C)的过程。DNA甲基化转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)是DNA甲基化过程中起关键作用的酶类，在体内主要负责细胞甲基化修饰的甲基化转移酶是DNMTl，维持性甲基化转移酶(maintenancemethylt

8、ransferase)，它可以在亲代甲基化的DNA模板链的指导下使子代的DNA链的对应部分发生甲基化，是正常DNA复制过程中主要的甲基化修饰方式，DNMT和肿瘤的发生、发展有着密切的联系。谷胱甘肽巯基转移酶(GlutathioneS-Transferases，GS．Ts)是一种万方数据博士学位论文中文摘