血管紧张素阻滞剂抑增殖效应对急性肾损伤肾小管再生修复的影响

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1、分类号：R72学校代码：10392学科专业代码：100202学号：2000901534福建医科大学硕士研究生毕业论文血管紧张素阻滞剂抑增殖效应对急性肾损伤肾小管再生修复的影响学位类型：医学硕士所在学院：第一临床医学院研究生：郑懿韧学科、专业：儿科学导师：白海涛教授研究起止日期：2011年9月至2012年12月答辩日期：2013年6月2日二○一三年四月I目录中文摘要…………………………………………………………………………1英文摘要…………………………………………………………………………3正文……………

2、……………………………………………………………6引言…………………………………………………………………………6材料和方法…………………………………………………………………7结果…………………………………………………………………………14讨论…………………………………………………………………………24结论…………………………………………………………………………31参考文献…………………………………………………………………………32致谢…………………………………………………………………………37综述……

3、……………………………………………………………………38II血管紧张素阻滞剂抑增殖效应对急性肾损伤肾小管再生修复的影响摘要背景与目的：自从以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）为代表的血管紧张素阻滞剂应用于临床以来，多数的研究关注其脏器保护作用，但是随着临床应用的广泛深入和药物临床使用时间的延长，一些临床试验及循证医学结果发现血管紧张素阻滞剂在治疗有肾损伤诱因的基础病过程中可并发急性肾损伤，多数研究认为降压效应导致的肾血液灌注降低是其主要原因，对血管紧张素阻滞剂抑增殖效

4、应是否参与诱发肾损伤的发生关注不足。本研究构建庆大霉素诱导急性肾损伤大鼠模型，以血管紧张素阻滞剂干预，并以β受体阻滞剂作为对照，通过检测血肌酐、尿素及肾组织病理改变观察其对肾脏功能的影响，通过监测血压观察血管紧张素阻滞剂对血流动力学的影响，免疫化学染色法检测肾组织细胞增殖情况，同时测定血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度及肾组织血管紧张素1型受体（AT1R）及血管紧张素2型受体（AT2R）表达以探讨血管紧张素阻滞剂诱发急性肾损伤的机制，以期对于临床安全应用提供理论依据。方法：成年SD大鼠以庆大霉素腹腔注

5、射，构建急性肾小管损伤模型。随机分为正常组、单纯庆大霉素组、美托洛尔组、福辛普利组、缬沙坦组、福辛普利+缬沙坦组，每组在1周、2周、4周各取8只大鼠测定尾动脉压，处死后采集血液及肾组织标本，测定血清肌酐、尿素值及血浆血管紧张素Ⅱ浓度，肾组织切片HE染色观察肾脏病理改变，免疫组化染色检测细胞增殖核抗原PCNA表达，Real-timePCR方法检测肾组织AT1R、AT2R的mRNA的表达。结果：(1)尾动脉血压检测显示第1周单纯庆大霉素组较正常组及其他模型组明显升高（P<0.05），其余各时间点各组间血

6、压变化差异无统计学意义；(2)血肌酐显示第1、2周各模型组较正常组升高显著（P<0.05），第4周后各模型组肌酐值降至正常；(3)血尿素氮结果显示第1周、第2周各模型组较正常组明显升高（P<0.05），第4周缬沙坦组、福辛普利组及福辛普利+缬沙坦组较正常组1及美托洛尔组仍有增高（P<0.05）；(4)AngⅡ水平第1周、第2周单纯庆大霉素组、美托洛尔组及缬沙坦组即明显高于其它组别（P<0.05），至第4周恢复至正常水平；福辛普利组与福辛普利+缬沙坦组在第1周及第2周无明显变化，至第4周福辛普利+缬沙

7、坦组较其他组别明显降低（P<0.05）；(5)HE染色显示血管紧张素阻滞剂干预各组对比单纯庆大霉素组和美托洛尔组初期病理损伤严重，恢复期结构形态恢复延缓；(6)PCNA免疫组化结果显示第1周和第2周各模型组PCNA表达相比正常组明显升高（P<0.05），血管紧张素干预各组PCNA增殖指数明显低于单纯庆大霉素组和美托洛尔组（P<0.05），而第4周的表达增高（P<0.05）；(7)第1周各模型组AT1RmRNA和AT2RmRNA表达相比正常组均明显升高（P<0.05）；第2周单纯庆大霉素组、美托洛尔组

8、、福辛普利组的AT1RmRNA表达较其他组升高（P<0.05），其它组表达正常；AT2RmRNA表达各模型组较正常组升高（P<0.05）；第4周各组AT1RmRNA表达正常，血管紧张素干预各组AT2RmRNA表达相比正常组、单纯庆大霉素组、美托洛尔组明显升高（P<0.05）。结论：(1)血管紧张素阻滞剂延缓庆大霉素诱导的急性肾损伤大鼠肾功能及肾脏结构恢复，ACEI/ARB双重阻断与单独ACEI或ARB阻断效果无明显差异。(2)血管紧张素阻滞剂对血液动力学的影响不是诱发