血管紧张素ⅱ受体与皮肤组织损伤后的修复

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1、读书报告——血管紧张素Ⅱ受体与皮肤组织损伤后的修复肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)是调节机体功能的几个重要激素系统之一。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是RAS最重要的生物活性肽,在调节血压及水电解质平衡方面起重要作用。近年来,RAS的研究进入了一个崭新阶段,即除经典作用外,局部的血管紧张素Ⅱ还作为一个多效应生长因子可影响细胞的增殖、凋亡和分化,并在组织损伤修复中起重要作用。已有研究证明,皮肤是RAS的靶器官之一，血管紧张素Ⅱ通过其特异性受体参与

2、正常皮肤组织的自我更新和损伤修复。已知的血管紧张素Ⅱ受体亚型有l型、2型、3型、4型等4种，血管紧张素Ⅱ的生理作用主要是由l型和2型受体介导。l型受体主要介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水和电解质平衡、中枢和外周交感神经激活、血管和心肌肥厚重构等。而2型受体主要发挥细胞分化、组织再生和细胞凋亡等作用。尽管2型受体准确的生理功能尚不完全清楚，但是有证据表明，2型受体对抗了l型受体，在组织发育和心血管疾病的发生中，产生抗生长、抗肥大、促凋亡作用。RAS中最重要的活性肽血管紧张素Ⅱ在皮肤创伤愈合中的作用在

3、动物实验中已得到证实。通过药理学受体阻断和基因敲除血管紧张素Ⅱ受体,抑制内源性血管紧张素Ⅱ的产生等手段可延缓创面的愈合。在大鼠随意皮瓣模型,Okuyama等、Tufan等分别发现局部应用血管紧张素Ⅱ可增加随意皮瓣的存活长度。在预构皮瓣模型,Coruh等报道在皮瓣与皮片之间给予血管紧张素Ⅱ可促进预构皮瓣形成。ACE是RAS激活过程中的关键性限速酶，已被发现存在于表皮的角质形成细胞的胞膜。已有报道ACE抑制剂可导致毛囊干细胞功能障碍和脱发，ACE可通过调节与创伤修复有关物质的浓度来影响皮肤的损伤修复与再生ACE和

4、中性内肽酶（neutralendopeptidase，NEP）作为终止皮肤神经－内分泌介质作用的关键酶可调控皮肤细胞的存活创伤愈合和组织再生。在创伤的角质形成细胞单层中，ACEmRNA的表达迅速增加，在创伤后第三个月，仍能在人的瘢痕组织中发现ACEmRNA表达持续增加。细胞增殖和移行是创伤愈合基本的生物学过程。2004年日本学者Takeda等在大鼠皮肤全层损伤模型中观察到血管紧张素Ⅱ刺激AT1受体可促进BrdU的掺入,刺激AT2受体则产生相反作用。2006年Yahata等报道基因敲除AT1受体明显抑制全层缺损

5、创面愈合,血管紧张素Ⅱ并没有影响角质形成细胞和成纤维细胞的增殖,阻断AT1受体可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的角质形成细胞和成纤维细胞的移行。我们在培养的人增生性瘢痕成纤维细胞观察到,血管紧张素Ⅱ的刺激可增加细胞DNA合成,AT1受体阻断剂valsartan可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的细胞DNA合成,AT2受体拮抗剂PD123319可促进细胞DNA合成。上述实验结果提示在皮肤损伤修复重建期间血管紧张素Ⅱ通过其受体对细胞增殖和移行起调控作用。血管再生是与皮肤创伤愈合密切相关的一个重要过程。已报道血管紧张素Ⅱ可增加大鼠全层皮

6、肤缺损创面愈合期间血管的再生;随意皮瓣成活和预构皮瓣形成期间的新血管生成,AT1受体拮抗剂可抑制血管再生。Walsh等将纤维海绵植入大鼠皮下,发现局部注射血管紧张素Ⅱ可增加新血管的形成,AT1受体拮抗剂可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管再生,而AT2受体拮抗剂并没有影响血管再生。AT1受体阻滞剂可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的VEGF上调和血管再生。胶原是皮肤细胞外间质的主要成分,是结合其它间质蛋白的物理支架,占皮肤干质量的60%-80%,与皮肤结构正常、创面愈合、瘢痕等纤维增殖性疾病的发生密切相关。Kawaguchi等报

7、道在培养的弥漫性皮肤硬化症患者皮肤成纤维细胞,血管紧张素Ⅱ可诱导Ⅰ型原胶原和TGF-β1的产生。AT1受体拮抗剂可抑制血管紧张素Ⅱ的这种作用,AT2受体拮抗剂并不影响血管紧张素Ⅱ诱导的原胶原产生。在培养的小鼠皮肤成纤维细胞中,血管紧张素Ⅱ通过AT1和AT2受体从合成和降解2个方面调节着皮肤成纤维细胞胶原代谢。在培养的人皮肤成纤维细胞,Tang等报道血管紧张素Ⅱ通过AT1受体介导的AP-1/TGF-β信号通路诱导了成纤维细胞Ⅰ型胶原和TGF-βmRNA和蛋白的表达。Zhang等报道血管紧张素Ⅱ通过AT1受体激

8、活p38MAPK/Smad信号通路诱导了成纤维细胞CTGF和纤维连接蛋白的表达,Ⅰ和Ⅲ原胶原的产生。在培养的人增生性瘢痕成纤维细胞,我们发现刺激AT1受体可促进胶原合成,刺激AT2受体可抑制胶原合成。血管紧张素Ⅱ通过AT1和AT2受体从正反2个方向调节ERK/PI3K/Akt通路的激活。在皮肤组织创伤愈合期间血管紧张素Ⅱ浓度增加。然而它介导的信号机制仍未阐明。为研究皮肤组织血管紧张素Ⅱ的细胞内作用，