汉族人群中slc26a4和线粒体转录因子a基因多态性与阿尔茨海默病的关联研究

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1、谨以此论文献给我的爱人和女儿------------张继方-1--2-汉族人群中SLC26A4和线粒体转录因子A基因多态性与阿尔茨海默病的关联研究学位论文答辩日期：2013年6月1日指导教师签字：答辩委员会成员签字：-3--4-独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：

2、年月日---------------------------------------------------------------------学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项：1、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。2、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入CNKI《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将

3、本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签字：签字日期：年月日签字日期：年月日-5--6-汉族人群中SLC26A4和线粒体转录因子A基因多态性与阿尔茨海默病的关联研究摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种与年龄相关的进行性神经系统变性病，是老年人发生认知功能减退及痴呆的最常见的病因。临床表现为进行性记忆力减退和严重的智能减退，神经系统病理改变主要有脑内β-淀粉样肽（Aβ）沉积、神经原纤维缠结和神经元缺失等。AD在世界范围内广泛发病，随着老年化时代的到来，AD以成为

4、影响人类健康的最主要疾病之一。据统计到2010年，全世界已有3500万人罹患AD，并且随着年龄的增长,其发病风险每5年会成倍增加。AD的致残率和致死率给家庭和社会带来了沉重的负担。但目前AD的发病机制还不十分清晰，比较有影响的假说主要有“胆碱能学说”和“β-淀粉样蛋白学说”等。随着遗传分子生物学的发展，人类开始从基因层面来寻找AD的发病机制及治疗方法，目前全基因组关联研究(Genome-wideAssociationStudies，GWAS）已发现许多染色体区域很可能存在与AD有关的基因突变，如CLU、CRl、PICALM、PCDH11X、NEDD9以及一

5、些神经营养因子等。目前只有载脂蛋白（ApoE）ε4等位基因在世界范围内得到了公认，但ApoEε4等位基因只占迟发型阿尔茨海默病（LOAD）患者遗传风险的42%。因此，寻找更多的候选基因，对将来AD的基因诊断和治疗至关重要。近期一项大规模的全基因关联研究发现SLC26A4基因rs2072064多态性位点与高加索人群迟发型阿尔茨海默病的发病风险相关联，然而目前在汉族人群中还没有关于上述基因位点多态性与LOAD的发病风险关系的研究报道。1.SLC26A4基因rs2072064位点多态性与阿尔茨海默病的相关性研究：近期一项大规模的全基因关联研究发现SLC26A4基

6、因rs2072064多态性位点与高加索人群迟发型阿尔茨海默病（LOAD）的发病风险相关联，然而目前还没有关于该位点基因变异与亚洲人群LOAD的发病风险关系的研究报道。本研究旨在探讨SLC26A4基因rs2072064多态性位点与北方汉族人群迟发型阿尔茨海默病（LOAD）易感性的关系。采用病例-对照研究方法，选取599例LOAD患者和598-7-例年龄和性别相匹配的健康对照作为研究对象，利用聚合酶链式反应—连接酶检测反应(PCR—LDR)技术进行基因分型。结果发现SLC26A4基因rs2072064多态性位点的基因频率和等位基因频率在病例组和对照组中有显著差

7、异(P=0.001；P<0.001)，其中等位基因型A显著降低LOAD的发病风险(OR=0.792,P=0.007)。但是，经ApoEε4分层后，仅在ApoEε4非携带亚组中，SLC26A4基因型和等位基因型频率在AD组和对照组中存在显著差异（基因型p=0.001;等位基因型p=0.001）。此外，logistic回归分析发现，在校正性别、年龄和ApoEε4携带状态等因素后，该位点仍与LOAD的发病风险显著关联(显性模型:OR=0.787,95%CI=0.619-1.000,P=0.050;隐性模型:OR=0.655,95%CI=0.448-0.959,P

8、=0.030;累加模型:OR=0.792,95%CI=0.661-