氨对胆红素水平的影响及其代谢相关酶表达的变化

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2、yMarch2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：王虏葛，日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和

3、借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：王壳荡日期：年月日摘要高血氨对胆红素水平的影响及其代谢相关酶表达的变化研究生王彦芳导师阚全程教授郑州大学第一附属医院药剂科河南郑州450052研究背景肝功能衰竭(hepaticfailure)是指肝细胞受到广泛、严重的损害，机体代谢功能发生严重紊乱而

4、出现的临床综合症状。常伴有大量肝细胞坏死，血氨的恶性升高，严重的消化道症状，黄疸迅速加深，出血，脑水肿和肺水肿甚至肝性脑病(hepaticencephalopathy)。此综合征病情严重、临床症状复杂、病死率高，是严重的危害人们健康的肝脏疾病。其中肝性脑病是肝硬化失代偿期和肝功能衰竭的重要并发症之一，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，·其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。而代谢紊乱引起的氨中毒学说一直在肝性脑病的发病机制中处于核心地位。同时，血氨在肝性脑病的诊断、治疗中也有十分重要的作用。胆红素作为

5、一种生理性代谢产物并非绝对无用，许多临床及动物实验都证实胆红素可作为机体的抗氧化物质发挥极强的抗氧化作用n3。胆红素对脂类的抗氧化作用可以起到补充谷胱甘肽的作用。然而胆红素通过肝脏UGTlAl的分解代谢对胆红素的抗氧化特性起决定性作用。Notas等的研究结果显示，肝硬化早期肝代偿功能活跃，随着胆红素的增加，机体抗氧化功能呈增强的趋势，说明胆红素与机体抗氧化系统的潜在联系盟1。另外，胆红素还具有抗脂质过氧化、抗炎、抑制细胞凋亡等作用。胆红素通过UGT酶催化的葡萄糖醛酸化作为肝脏代谢内源性物质最普遍的结合反应具有重要病理生理

6、意义。目前证据提示氨可以作用于线粒体中三羧酸循环和苹果氨酸、天冬氨酸穿梭酶，导致ATP合成不足，发生氧化应激旺¨。氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大I摘要分子共价结合及破坏酶的活性等。在细胞因子(如TNF—Q，NF—KB)的共同作用下引起不同程度的肝损伤，所以抗氧化治疗对防治肝脏疾病起着重要的作用口1。活性氧类物质(Reactiveoxygenspecies，ROS)，通常是生物氧化过程中的副产物，由于分子中存在未配对的电子，所以十分活跃。过高的活性氧水平会对细胞和基因结构造成损坏，并且在细胞信号传

7、导，和保持机体平衡中起很大作用。然而在外界环境影响下如：暴露于紫外线(uVexposure)或热源(heatexposure)下等，ROS的量会急剧增多，造成明显的细胞结构的损坏，这种现象被称为氧化应激。最近的研究表明氨可诱导星形胶质细胞中活性氧的产生H1。在急性氨中毒的动物模型中也显示出超氧化物产生的增加和各种抗氧化酶活性的下降隋1。氧化应激的后果之一就是导致线粒体内膜上以钙离子依赖为特征的mPTP孔的开放。血氨作为一种生理性产物在病理条件下的恶性增高必然导致其在肝脏内的堆积，肝细胞内升高的氨浓度势必会作为一种病理性的

8、毒物影响肝细胞的代谢。目前，国内外关于血氨升高如何引起星状胶质细胞形态改变机制的研究较多，包括有直接毒性作用，氧化应激作用，线粒体通透性转变和谷氨酰胺等学说。但是关于氨对肝细胞的毒性，尤其是肝脏中酶的活性的影响研究甚少；在我们之前的临床研究治疗中发现：肝衰竭过程中出现明显的血氨及胆红素升高，降氨后胆红素亦下降。在治疗