胆红素及其代谢

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1、第四节　胆红素代谢与黄疸　　一、胆红素的来源、生成与运输　　（一）胆红素的来源与生成　　用14C标记的甘氨酸的示踪试验及其他实验研究的结果表明，胆红素的来源不外以下几种：①大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，由衰老红细胞中血红蛋白的辅基血红素降解而产生的胆红素的量约占人体胆红素总量的75％；②小部分胆红素来自组织（特别是肝细胞）中非血红蛋白的血红素蛋白质（如细胞色素P450、细胞色素b5、过氧化氢酶等）的血红素辅基的分解；③极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量分解，即无效造血所产

2、生的胆红素。　　胆红素的生成过程包括：①衰老的红细胞在单核吞噬细胞系统被破坏，首先除去珠蛋白而分离出血红素；②血红素在单核吞噬细胞内微粒体的血红素加氧酶的作用下，将血红素卟啉环氧化断裂，释放出CO和铁，并形成胆绿素，血红素加氧酶存在于肝、脾、骨髓或巨噬细胞等单核吞噬细胞系统细胞中，在微粒体内属混合功能氧化酶，反应需要分子氧参加，并需要NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶共同存在；③胆绿素在胆绿素还原酶催化下生成胆红素Ⅸa，胆绿素还原酶存在于单核吞噬细胞系统细胞内的可溶性部分，以NADPH为辅酶。　　在体内从血红素形成胆绿素，继而还原为胆

3、红素，并进一步被结合、排泄，这样复杂的过程总共只需1-2min。胆红素生成过程如图10-1所示。图10-1 胆红素生成过程　　（二）胆红素在血液中的运输　　在单核吞噬细胞中生成的胆红素可进入血液循环，在血浆内主要以胆红素-白蛋白复合体的形式存在和运输。除白蛋白外，α1-球蛋白也可与胆红素结合。一般说白蛋白与胆红素的结合是可逆的。当血浆胆红素浓度正常时，1分子白蛋白通常结合1分子胆红素，而当血浆胆红素增多时则可结合2分子胆红素。正常成人每100ml血浆中的白蛋白结合胆红素的能力约为20-25mg，所以正常情况下白蛋白结合胆红素的潜力很大。由于胆红素

4、与白蛋白较紧密地结合成复合体，一方面改变了胆红素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通过各种生物膜的能力，不致有大量游离胆红素进入组织细胞而产生毒性作用。据报道有一部分胆红素与白蛋白共价结合，可能是白蛋白分子中赖氨酸残基的ε-氨基与胆红素一个丙酸基的羧基形成酰胺键，在血中停滞时间长，称为δ-胆红素。δ-胆红素在肝细胞损伤及胆汁郁滞等高结合胆红素性黄疸时出现，与重氮试剂呈直接反应，可用离子交换柱层析法检测。目前认为δ-胆红素检测的临床意义是：①δ-胆红素与急性黄疸性肝炎的恢复期密切相关，恢复期总胆红素下降，尤其结合胆红素明显降低，而δ-胆红素的相对百分

5、比却显著增高，最后达总胆红素的80％-90％以上，这种表现可作为对急性黄疸性肝炎恢复期观察的可靠指征；②严重肝功不全病人血清中δ-胆红素常小于总胆红素的35％，死前可降至20％以下，患者恢复后δ-胆红素占总胆红素的40％-90％。据此δ-胆红素可作为判断严重肝病预后的指征。　　二、肝对胆红素的摄取、转化及排泄　　当胆红素随血液运输到肝后，由于肝细胞具有极强的摄取胆红素的能力，故可迅速被肝细胞摄取。肝迅速地选择性地从血浆摄取胆红素的能力与下述机制有关。　　⒈位于血窦表面的肝细胞膜上可能有特异的载体蛋白系统，胆红素等有机阴离子与膜上载体结合后，即从膜

6、的外表面转移至内表面，然后进入胞质。当白蛋白-胆红素复合物通过肝窦壁时，胆红素与白蛋白解离，只有胆红素被肝细胞所摄取。　　⒉肝细胞内有两种色素受体蛋白即Y蛋白和Z蛋白Y蛋白与胆红素亲和力较高，在肝细胞中含量较大，约占肝细胞浆蛋白的5％，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白；Z蛋白是另一种胆红素载体蛋白，对长链脂肪酸具有很强的亲和力，可能是肝细胞内脂肪酸载体蛋白。Y蛋白与Z蛋白利用其对胆红素的高亲和力，从细胞膜上接受进入胞质的胆红素，并将它运至内质网。肝细胞对胆红素的转化在滑面内质网上进行。在葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素被转化为葡萄糖醛酸胆红素，胆

7、红素在肝细胞内经结合转化后，其理化性质发生了变化，从极性很低的脂溶性的未结合胆红素变为极性较强的水溶性结合物－葡萄糖醛酸胆红素，从而不易透过生物膜。这样既起到解毒作用，又有利于胆红素从胆道排泄。在肝细胞内，胆红素通过其丙酸基与葡萄糖醛酸结合，主要生成双葡萄糖醛酸胆红素。　　结合胆红素被排泄至毛细胆管的过程，有内质网、高尔基复合体、溶酶体等参与，毛细胆管膜上也存在一种以载体为中介的转运过程，这一过程必须对抗浓度梯度。当肝细胞损伤时，可由于结合型胆红素的排泄障碍而造成肝细胞淤滞性黄疸。由于肝细胞内有亲和力强的胆红素载体蛋白及葡萄糖醛酸基转移酶，因而不

8、断地将胆红素摄取、结合、转化及排泄，保证了血浆中的胆红素不断地经肝细胞而被清除（图10-2）。　　三、胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环