小乌桂颗粒剂对cia大鼠及其成纤维滑膜细胞体外增殖的干预研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文小乌桂颗粒剂对C]A大鼠及其成纤维滑膜细胞体外增殖的干预研究EffectofXiaoWuGuigranuleontheCIAratsandproliferationofitsfibroblast-·likesynoviocytesinvitro课题来源：国家自然科学基金(项目编号：81173456)；广东省自然科学基金(项目编号：$2012010009164)；广东省“211’’工程三期重点学科建设项目《疑难病证中西医结合诊疗方案优化》。专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人中西医结合临

2、床吴婧李娟教授吴伟康刘毅张晓周毅陈宝田孙维峰李义凯2013年5月26日广州硕士学位论文小乌桂颗粒剂对CIA大鼠及其成纤维滑膜细胞体外增殖的干预研究硕士研究生：吴婧指导老师：李娟教授摘要背景类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症为主要表现的，以关节滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病，其病理主要特点是滑膜细胞增生、炎性细胞浸润、衬里层增厚、血管翳形成，继而引起软骨和骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复过程。RA发病呈全球分布，在我国的发病率为

3、0．26"～0．5％，可发生于任何年龄，随着年龄增加发病率也逐步增加。一般女性多发，发病高峰在45～50岁之间。RA病程缠绵、反复，致残率高，几乎所有的RA患者都有不同程度的关节功能丧失，由此带来严重的社会问题和经济负担。RA的发病机制复杂，其中有多种免疫细胞和细胞因子的参与，其主要病理学特点为滑膜细胞增生，聚集大量的炎细胞，如T细胞、浆细胞和巨噬细胞等，衬里层增厚，最终形成血管翳，滑膜组织过度增生和血管翳直接侵蚀关节软骨破坏及关节软骨下的骨组织。RA滑膜组织最主要的组成成分是成纤维滑膜细胞(fibroblast．1ikesynoviocytes

4、，FLS)，其起源于间质细胞，除参与关节软骨降解及骨侵蚀外，还分泌多种前炎症因子和蛋白，包括IL．1、IL．6、IL．10、TNF．a、转化生长因子(TGF)-p、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)等，间接参与骨破坏进程，是关节炎症和组织破坏的直接效应者，在RA的发生、中文摘要发展中起重要作用。RA患者为Thl及其细胞因子占优势，促炎因子TNF．0c、IL．1及血管新生相关因子VEGF、MMPs在RA患者血清中明显升高。Youn等检测到RA患者血清和关节液中TNF．0【含量明显高于骨关节炎(osteoar

5、thritis，OA)患者及正常人。采用可溶性TNF．0c受体融合蛋白或单克隆抗体阻断TNF．d，可有效减轻RA患者疾病活动度，控制骨破坏。在对体外培养的RA．FLS的研究也发现，阻断TNF．cc可以在一定程度上控制滑膜细胞炎症反应。RA活化的炎症细胞在分泌大量炎症因子的同时，还分泌大量的MMPs，且RA的血管新生除了与VEGF有关外，尚与]VI]VIP$生物学活性密切相关。MMPs是一类活性依赖于金属锌离子的蛋白酶，它以酶原形式分泌，经激活后参与胶原等细胞外基质的降解而影响血管生成。IL．10是一种天然的免疫抑制剂，它能有效的抑制T细胞和抗原呈

6、递细胞，抑制TNF．0【、IL．1的释放及M^佃s的产生，促进针对TNF．Ct、IL．1的受体产生，从而发挥对软骨及骨细胞的保护作用。RA属于祖国传统医学“痹证”范畴。痹证的发生主要是由于正气不足，感受风、寒、湿、热之邪所致。内因是基础，素体虚弱、正气不足、腠理不密、卫外不固，是引起痹证的内在因素，如再感受外邪，使肌肉、关节、经络痹阻而形成痹证。从以上病机特点看来，治疗本病当以祛风散寒除湿，益气活血通络为大法。小乌桂汤由《千金要方》小续命汤、《金匮要略》乌头汤和桂枝芍药知母汤组成，是全国名老中医陈宝田教授研制的，我科临床应用30余年，大量病例证实

7、有良好疗效的经验方，其功效为疏风散寒、祛湿益气、养血通络。方中以麻黄、桂枝、干姜、防风、附子、川乌祛风散寒除湿；以当归、川芎、丹皮活血通络：以党参、黄芪、当归、白芍扶正益气养血；石膏、知母用寒凉之品，以防麻黄、桂枝、干姜、川乌等辛温过度耗伤正气。从现代医学角度来看，本方具有消炎、镇痛、调节免疫之功能。目前在临床上用于RA治疗，并取得了肯定的疗效，但其具体作用机制尚未清楚。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一种细胞毒药物，可抑制体液免疫和细胞免疫，是目前治疗RA的一线用药，其通过多种机制在RA治疗中发挥作用，如抑制TNF．Cc、IL．1

8、、IL．12的分泌，降II硕士学位论文低M]VIP$活性等，因此本研究选用MTX作为阳性对照药物。CIA动物模型是一种由II型胶原诱发的