cck-8对大鼠成纤维细胞样滑膜细胞增殖及mmps产生影响及其可能作用机制的研究

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1、中文摘要CCK．8对大鼠成纤维细胞样滑膜细胞增殖及MMPs产生的影响及其可能作用机制的研究摘要类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性、炎症性自身免疫病。以持续性滑膜炎症，滑膜组织增生、新生血管形成和进行性滑与软骨组织结构破坏为病理特征。病变常经久不愈，最终可导致患者的残障和生存期缩短。RA的病因至今未明，但多数研究认为，免疫平衡失调，尤其是Thl／Th2型免疫应答失衡和促炎性细胞因子(如耵盯c【、IL．B、IL．12、IL．15、IL．18、IL．6等)的产生过多，在RA的发病中可能具有重要作用。近年的研究则表明，除上述因素外，RA患者的成纤维细胞样滑膜

2、细胞(fibroblast．1ikesynoviocyte，FLS)，在RA的发病、慢性炎症的维持和骨与软骨的结构破坏方面可能具有重要的作用。滑膜炎症，滑膜组织增生和血管翳形成，关节软骨和骨组织结构的破坏，是RA的主要病理组织学改变。活化的滑膜组织可以表达和分泌多种粘附分子，细胞趋化因子、促炎性细胞因子和生长因子，如血管细胞间粘附分子．1(vascularcelladhesionmolacular-1，VCAM．1)、细胞间粘附分子．1(intracellularadhesionmolecule．1，ICAM．1)、巨噬细胞趋化蛋白(macrophagechemotacticpntein

3、．1，MCP．1)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophageinflammatoryprotein，MIP)、IL一1、IL一6、IL一8、粒细胞和巨噬细胞克隆刺激因子(granulocyte-macrophageclonystimulatingfactor，GM．CSF)等。它们可募集巨噬细胞，中性粒细胞和淋巴细胞到病变关节部位，并使之活化、增生和分化，促进炎症反应的发生；它们产生的血管内皮生长因子(vescularendothelialgrowthfactor，VEGF)、转化生长因子一fl(transforminggrowthfactor-13，TGF一13)、血小板衍生的生长因子(

4、plateletderivedgrowthfactoLPDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，FGF)等能够促进新生血管及血管翳的形成；它们所产生的细胞外基质降解酶，包括多种金属蛋白酶(metalloproteinases，中文摘要MMPs)和组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶K和蛋白聚糖酶(agreencanase)，则可以降解关节的细胞外基质成分和软骨内的聚糖成分(agreencan)，是引起关节结构破坏的主要原因。而滑膜组织的活化增生，是所有这些病变的基础。关于滑膜组织增生的原理，仍存在有较多争议。一般认为，成纤维细胞样滑膜细胞生长特性的改

5、变及凋亡缺陷是滑膜组织增生的一个主要原因。Muller-ladner和Fassbender等的研究发现RAFLS具有转化细胞的表型特征和生长特性，如细胞呈多形性，胞浆丰富，核仁显著，锚定非依赖性生长的和接触抑制的丧失等；Imamura等则发现RAFLS有单克隆或寡克隆细胞扩张的存在；端粒酶的活化在细胞增殖和永生化方面具有重要作用，RAFLS中也有端粒酶活性检出。这些结果都提示在滑膜组织增生中，RAFLS的主动增殖起着主导作用。鉴于RAFLS细胞在脱离炎症微环境后依然能保持此生长特性，这种改变有可能是永久性的基因型改变。这种改变的发生机制，则可能与p53抑癌基因的体细胞突变和原癌基因c-m

6、yc、c-jun、c．fos等的活化有关。RAFLS具有p53抑癌基因的负显性突变，这种突变可导致p21的合成减少和周期素．1的合成增加使细胞进入增殖周期，从而引起滑膜增生。在另一方面，炎症关节局部促炎性细胞因子的存在，从而刺激细胞活化和增殖是滑膜增生的另一个重要原因。其中TNFtl是滑膜细胞增生和活化的有效刺激剂，可显著刺激RA患者滑漠细胞的增生，细胞因子的分泌和细胞外基质降解酶的产生。TNF0t通过与其受体(tumornecrosisNcmrreceptor,n虾R)结合而发挥生物学作用。有研究表明，RA患者滑膜成纤维细胞上有TNFRs的表达，TNF0t可以通过下调TNFRl的和上调

7、TNFR2表达促进RA患者滑膜细胞的增生。而由于促炎性细胞因子的刺激、癌基因的活化及信号传导系统的改变，则又可以引起RA—FLS的凋亡缺陷，使之不能发生或不能完成凋亡过程。延长了RAFLS的生存期，则可从另一方面导致滑膜组织增生的发生。CCK．8属于脑肠肽，具有明显的抗炎作用。在动物实验中，它表现有明显的抗内毒素休克作用，可显著抑制内毒素休克大鼠血浆、肺脏和脾脏的TNFct、IL—lp和IL．6的产生。在离体实验中，CCK．8可明显