新药发现的策略与方法ppt培训课件

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1、新药发现的策略与方法一、新药发现的历史沿革1、史前阶段药物是精神的附属品2、本草阶段确立了药物的物质属性(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。《盖仑方剂》与放血疗法（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。神农尝百草一、新药发现的历史沿革3、近代药学阶段分离天然药物的化学成分一、新药发现的历史沿革4、现代药学阶段生命科学主宰药学AntonieVanLeuwenhoek发现细菌巴士德灭菌法科赫发现致病菌（1

2、906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发现606磺胺类抗菌药问世弗来明偶然发现青霉素生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角从清末到今日，中医中药的是是非非列文虎克发现细菌巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业科赫发现致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌艾立希提出化学受体概念，发现606先导物-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例。发现-基本结构推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用发现-基本结构而且只有含磺酰

3、胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺发现-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体体内外均有抑菌活性弗莱明发现青霉素班廷发现胰岛素基因药物与基因工程药物中药的是是非非二、药物靶标与新药发现1836推测肾脏病与高血压有关1898肾提取物有加压物质1956分离出血管紧张素II1957合成出血管紧张素II1971发现肽类血管紧张素II受体拮抗剂1972发现肽类ACE抑制剂1975发现卡托普利1988发现氯沙坦二、药物靶标与新药发现1947～

4、1967NIH关于冠心病的流行病学调查,发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。1968～1974美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。1972～1974证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成的限速酶。1976发现美伐他汀。1958：农业部与国立癌症研究所制定天然产物抗癌计划1962：ArthurS.Barclay采集太平洋红豆杉树枝、叶、皮1967：MonroeE.Wall分离出活性成分1971：公开其化学结构，命名为紫杉醇二、药物靶标与新药发现三、新药发现的主要途径1、意外发现60年代，Rosenborg发现铂电极周围的铂电解产

5、物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。铂配合物cisplatin三、新药发现的主要途径1、意外发现80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。联苯双酯三、新药发现的主要途径2、药物筛选（1）原始时期的筛选神农尝百草（2）传统药物筛选由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。百浪多息prontosil三、新药发现的主要途径2、药

6、物筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库的建立和样品制备技术自动化操作技术实验结果的检测筛选数据的获得数据处理结果分析和先导化合物或候选药物的确定三、新药发现的主要途径3、定向发掘（1）从已知药理作用的植物中分离有效成分吗啡morphine镇痛新pentazocine哌替啶pethidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物组胺histamine西咪替丁ximetidine三、新药发现的主要途径3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发现先导化合物5-羟色胺serotonin吲哚美辛indomethacin三、新药发现的主要途

7、径4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能三、新药发现的主要途径4、药物设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效三、新药发现的主要途径4、药物设计（1）已知受体三维结构三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法三、新药发现的主要途径4、药物设计（2）未知受体三维结构H1受体阻滞药的三维药效基团苯海拉明diphenhydramine特菲那定t