唑类抗真菌药物对伊马替尼及其代谢产物在大鼠体内药代动力学影响的研究

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1、论文题目：唑耋拉真苴荭堑盟鱼呈鲞星区甚岱进亡堑垄太鼠佳凼垫垡麴左堂髭蛔的班窒答辩委员会主席：蔡剑平(教授)答辩委员会委员：卢中秋(教授)邱相君(副教授)论文答辩日期：2013年5月26日温州医学院硕士学位论文目录缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．b第一部分高效液相色谱法检测血浆中伊马替尼及其代谢产物浓度的方法建立和评价第一节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9第二节结果⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1l第三节讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19第二部分唑类抗真菌药物对伊马替尼及其代谢产物在大鼠体内的药代动力学影响的研究第一节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．23第二节结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯．．．25第三节讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35综述及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44温州医学院硕士学位论文缩略词表(Abbreviatio

3、n)温州医学院硕士学位论文唑类抗真菌药物对伊马替尼及其代谢产物在大鼠体内的药代动力学影响的研究摘要目的2建立高效液相色谱分析方法测定大鼠血浆中伊马替尼及其代谢产物GCP74588的浓度。研究酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在大鼠体内对伊马替尼及其代谢产物GCP74588的药代动力学影响，为临床合理安全用药提供参考。方法：1、建立伊马替尼的高效液相色谱检测方法：高效液相色谱仪为Agilent1100系列，包括G1311A四元泵、G1322A在线脱气机、G1316A柱温箱、G1313A自动进样器、G1315B二极管阵列检测器、Agilent化学工作站(RevA

4、．10．02．[1757】)。血浆样品采用液液萃取法，用乙酸乙酯提取伊马替尼及其代谢产物，以水一0．1％三氟乙酸．乙腈为流动相进行洗脱。色谱条件：色谱柱选用ZORBAXSB．C18(4．6X150mm，5pm，Agilent，USA)。流动相：水：O．1％---氟乙酸：乙腈=60：20．5：19．5；流速：lmL·min～：柱温：35℃，检测波长：270rim。2、药代动力学试验：健康雄性SD大鼠24只随机分成4组，每组6只，分别为：对照组、酮康唑组、伊曲康唑组和伏立康唑组试验组。4组大鼠禁食12h后分别灌胃0．05％CMC、酮康@(30mg·k91

5、)、伊曲康唑(30mg·k分1)、伏立康唑(30mg·kgd)。从甲磺酸伊马替尼给药开始前、给药后0．5h、lh、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h采集尾静脉血0．3mL。高效液相色谱法分析各点伊马替尼血药浓度，用药物与统计软件DrugAndStatisticsversion3．0(DAS3．0)分析药代动力学参数。结果：1、血浆中伊马替尼和CGP74588最低检测浓度分别为0．1mg·Lo和0．01mg·L～，伊马替尼在0．1-20mg·L。和CGP74588在0．01-2mg·L’1线性范围内线性良好，伊马替尼的相关系数r=0．

6、99993而CGP74588的相关系数r=0．99981。伊马替尼和CGP74588的日内和日间精密度均小于10％，相对回收率分别在94．59％101．92％和96．73％97．23％范围内，绝对回收率分别在83．46％82．66％和76．98％86．52％范围内。2、通过DAS3．0软件对伊马替尼和CGP74588的血浆浓度数据进行处理，均采用非房室模型统计矩计算药代动学参数。温州医学院硕士学位论文伊马替尼结果显示：①与空白对照组相比，酮康唑组的伊马替尼Cinax,bCLz／F、AUC(o．t)、AUC(0啪)、MRT(o-t)、MR．T(o删的药

7、动学参数存在显著性差异(P<0．05)，其中Cm缸增加28．8％，CLz／F减少33．6％，AUC(o-t)增加63．4％、AUC(o瑚、增加63．4％、MRT(o-t)延长17．5％、MRT(o删延长17．5％，而其他主要药动学参数(tl尼：、Tm弧和Vz／F)无统计学意义p0．05)，这也说明酮康唑能够明显影响伊马替尼的体内代谢情况；伏立康唑组的Cm舣(P

8、示：①与空白对照组相比，酮康唑组的N．去甲伊马替尼的主要药动学参数Cm跗tu2：、Tm驭、MRT(o．t)、