酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响

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1、附件一河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署一名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。t研究生签名：彳易孑导师签名7胂院领导签名≯，，妙矽年r月／f-Et、～，，附件二河北医科大学研究生学位论文独创性声明二j；；．．，∥’j∥“妻_置?。』囊本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究

2、成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：弓；易芗导师签名：矛产莎t弩0们≥年f月er日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．：⋯⋯4研究论文酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8一刖吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯．12附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l5附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．．34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34综述奥拉西坦研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45中文摘要酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响摘要奥拉西坦(oxiracetam，O

4、RC)是一种环丫．氨基丁酸类促智药，作用谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇合成，提高大脑对葡萄糖和氧的利用及三磷酸腺苷／二磷酸腺苷的比值，使大脑中核酸和蛋白质的合成增加，研究显示，奥拉西坦能够很好的改善记忆和学习功能。奥拉西坦用于老年性痴呆、多梗死性痴呆及用于神经症、脑外伤、脑炎等引起的脑功能不全、记忆力障碍，为临床广泛应用了的促智药。奥拉西坦的药理作用和安全性已经得到了确认，但其药代动力学研究较少，尚未见奥拉西坦代谢机制及对肝药酶的影响和药物相互作用研究。酮康唑(Ketoconazole)是咪唑类抗真菌药，为肝微粒体酶CYP3A4

5、的抑制剂。本实验以酮康唑作为肝微粒体酶CYP3A4的探针药物，探讨酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响，从而确定奥拉西坦是否为肝微粒体酶奥酮康的底物，为奥拉西坦临床合理应用提供参考依据。目的：建立奥拉西坦在大鼠体内血药浓度的阳)LC测定方法，并对两组分别给予奥拉西坦和酮康唑和奥拉西坦联用的大鼠进行奥拉西坦血药浓度的测定，考察两药合用后药代动力学的特征，一从而确定酮康唑对奥拉西坦在大鼠体内药代动力学的影响。方法：1给药方法及血浆样品采集：健康SD大鼠36只，随机分为对照组(奥拉西坦组)和实验组(酮康唑和奥拉西坦联用)，每组18只。对照组每天1次灌胃蒸馏水，实验组每

6、天1次灌胃酮康唑溶液，持续共5d后两组大鼠一次性灌胃奥拉西坦溶液，于给药后不同时间眼内眦取血，一40。C保存。2血浆样品处理：取冷冻血浆样品室温自然解冻，10000r·minJ离心5min，取上清液200皿于带塞离心管中，加入内标溶液(浓度100岭．mLd)20此混匀，加乙腈300此沉淀蛋白’，涡旋振荡1min，10000r．miff’离心5min，取上清液400此于离心管中，40℃水浴下氮气流吹干，残渣中文摘要用100皿流动相复溶，进样。3色谱条件：色谱柱：DiamonsilRPC18柱(4：6mmx250mm，5I．tm)；流动相：乙腈．水(3．2：96．8，V／

7、V)；流速：O．8mL·min～；检测波长：210nml柱温：40℃；进样量：20止；内标：阿昔洛韦。4标准曲线：配制2，5，10，20，40，60，100lag·mLJ的奥拉西坦模拟血浆样品，按血浆样品处理方法处理后进样。以奥拉西坦与内标的峰面积比值(Y)对血浆药物浓度(X)回归标准曲线方程。5回收率：分别制备浓度为5，40，80嵋·mL以的奥拉西坦模拟血浆样品各5份，按血浆样品处理方法处理后进样，根据标准曲线方程可以计算出的测得的浓度和理论的浓度的比值，就可以得到方法回收率。6精密度：制备浓度分别为5，40，80gg·mL。的奥拉西坦的模拟血浆样