ugt1a1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床疗效及不良反应的相关性

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1、中图分类号盟3UDC61O硕士学位论文密级公珏UGTlAl基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床疗效及不良反应的相关性TheassociationofUGTlAlpolymo印hismwiththeemcacyofirinotecanchemotherapyonAdVancedcolorectalcanceranditsadversereaction作者姓名：曹臣锋学科专业：临床医学研究方向：肿瘤学学院(系、所)：湘雅二医院指导教师：刘先领教授论文答辩日期垫垦：兰兰量答辩委员会主席生垒中南大学二。一三

2、年五月原创性声明．．㈣本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：关于学位论文使用授权说明本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它

3、手段保存学位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。作者签名：辔缉导师签名：弓堕丝日期：丝年』月曲、／UGTlAl基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床疗效及不良反应的相关性摘要目的：尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine．diphosphoglucuronosyltransferase1Al，UGTlAl)作为伊立替康重要的药物代谢酶，其基因多态性可显著影响该酶的活性。本研究旨在观察UGTlAl基因多态性与晚期结直肠癌伊立替康化疗的临床疗效和安全性之间的相关性。方法：将2011

4、年9月一2013年4月在中南大学湘雅二医院、湖南省肿瘤医院住院的23例结肠癌和13例直肠癌患者纳入研究范围，所有患者均经病理确诊，且具有可评估转移灶。所有治疗方案均征得患者及家属的同意，其中无法获得2例结肠癌患者的基因型，无法获得l例直肠癌患者的疗效评估报告，1例结肠癌患者中转其他治疗方案，故最终有32例患者按要求纳入该研究。其中结肠癌20例，直肠癌12例，抽取患者的全血标本，提取全血中的DNA，采用PCR技术扩增UGTlAl木28、UGTlAl木6基因的相应片段，并分析得出基因型。同时详细记录患者在治疗

5、过程中出现的毒副反应(参考NCI．CTC2．O标准)，以便评价伊立替康的安全性，而对最终治疗结果需要进行疗效评估(参考I迮CIST标准)。分析基因表型与化疗不良反应及疗效的相关性。统计方法包括卡方检验、精确概率检验和Logistic回归分析。TI结果：(1)UGTlAl木28的基因型分为野生型(TA)6(TA)6(UGTlAl木1／木1)、杂合突变型(TA)6／(TA)7(UGTlAl木28／半1)和纯和突变型(TA)7／(TA)7(UGTlAl木28／术28)，在本研究中，所占比例分别为65．6％(2l

6、例)、28．1％(9例)和6．3％(2例)；UGTlAl木6的基因型分为野生型G／G(UGTlAl冰1／木1)、杂合突变型G／A(UGTlAl木6／木1)和纯合突变型～A(UGTlAl术6／木6)，在本研究中，所占比例分别为71．9％(23例)、25．O％(8例)和3．1％(2)本组患者用CPT-11联合5F“CF化疗后，主要的不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻，其3—4级毒性发生率分别为25．01％、31．26％和15．62％。(3)患者的年龄、癌症类型、ECOG评分、CEA水平等因素都不能够降

7、低或增加患者出现呕吐、腹泻等不良反应的风险。(4)UGTlAl木28非野生基因型(TA6／TA7或TA7／TA7)可以增加患者发生3度以上腹泻的风险(PO．05)。(5)患者UGTl

8、A基因启动子及外显子区表现型与结直肠癌化III疗疗效(客观反应率及疾病控制率)间无明显相关性。结论：结直肠癌患者中，纯合突变型(UGTlAl木28／木28UGTlAl：．：6／木6)均很少见。而伊立替康的主要剂量限制性毒性为白细胞和中性粒细胞减少以及延迟性腹泻。UGTlAl基因多态性与患者重度腹泻、中性粒细胞减少症状明显相关，其中UGTlAl术28非野生基因型(TA6／TA7或TA7／TA7)可以增加患者发生3度以上腹泻的风险