ugt1a1基因多态性与伊立替康毒性及疗效的关系

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1、苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果·除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料·对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明·本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：弛堡日期：兰哆二!：±!苏州大学学位论文使用授权声明／I煳嬲本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致

2、。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适用本规定·非涉密论文口论文作者签名：圣鱼堕日导师签名：乏盏日期：兰坚二[二翌期：竖!三二兰二?UGTIAI基因多态性与伊立替康毒性及疗效的关系中文摘要UGTlAl基因多态性与伊立替康毒性及疗效的关系中文摘要研究背

3、景：伊立替康(irinotecan,CPT-11)为DNA拓扑异构酶I抑制剂，主要作用于细胞周期的S期，抑$1JDNA单链断裂后的修复，干扰DNA复制和转录，从而发挥细胞毒效应，对转移性结直肠癌、肺癌等多种肿瘤有效，但因其可能发生骨髓抑制及延迟性腹泻等严重不良反应，在临床应用中受限。不良反应的发生存在明显的个体差异，研究显示尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyltransferase1A1，UGTlAl)基因多态性影响伊立替康的主要代谢酶UGTlAl活性，进而影响到其活性产物SN．38与灭

4、活产物SN。38G的相互转化，是造成这种化疗毒性差异的重要原因之一。此外，UGTlAl多态性具有明显的种族差异，汉族人群UGTlAl基因突变率较低，UGTlAl基因的多态性对汉族患者应用含伊立替康的方案化疗后不良反应和疗效的预测作用仍有待进一步深入，通过检测UGTlAl基因多态性指导中国患者的临床用药是否合适尚需进一步探讨。研究目的：观察临床应用含伊立替康方案化疗的恶性肿瘤患者不良反应及疗效与UGTlAl*28及UGTIAl·继因多态性的相关性。方法：1．研究对象：2010年8月至2012年11月在苏州大学附属第一医院采用以伊立替康为基础的

5、方案化疗的汉族恶性肿瘤患者107例，采集患者病史及外周血，记录患者化疗期间不良反应，采用实体瘤治疗疗效评价标准1．1(responseevaluati011criteriainsolidtumors，RECIST1．1)对其中53例可评价的结直肠癌患者进行近期疗效的评价，并随访其疾病进展时间(Progression-freesurvival，PFS)；2．基因分型：从患者外周血中抽提基因组DNA，UGTlAl+难点采用高分辨率熔解曲线(highresolutionmeltinganalysis，HRM或HRMA)技术进行基因分型，UGTlA

6、l叼8位点采用直接测序法进行基因分型；3．通过分析UGTlAl*6、UGTlAl叼趿两位点综合分析，比较不同基因型之间严重不良反应的差异，并对其中53例可评价的结直肠癌患者分析UGTlAl多态性对近期疗效及PFS有无影响。中文摘要UGTIAI基因多态性与伊立替康毒性及疗效的关系4．采用SPSS17．0统计学软件进行统计学分析，组间不良反应的比较采用卡方(矛)检验或Fisher确切概率法；不同基因型之间疗效的比较采用有序分类的Logistic回归分析；用Kaplan．Meier生存分析拟合PFS曲线，并采用COX回归分析PFS的影响因素，比较

7、不同基因型间PFS的差异；P<0．05视为差别有统计学意义。结果：107例以伊立替康为基础化疗的晚期恶性肿瘤患者中UGTlAl叼8及UGTlAl·6的纯合突变率分别为O．9％和2．8％。化疗后发生3／4级血液毒性反应的患者29例，占27．1％；发生3／4级腹泻的患者10例，占9．3％。UGTlAl*28突变者较野生型患者3／4级血小板减少(卢0．09)和腹泻(P=-O．041)发生率明显增加，3／4级中性粒细胞及血红蛋白减少未见明显差异(胗0．05)。UGTl,,41*6多态性与3／4级血液学总毒性(P=-0．036)及中性粒细胞减少(P=

8、-0．034)相关，但对血红蛋白及血小板无明显影响(尸l>O．05)，并不增加严重腹泻的发生风险(P=-0．848)。UGTIAl幸∥叼8、叼∥屹8或幸扩6者无论血液学毒性还是迟