新型多取代2(5h)-呋喃-2-酮类化合物的合成及生物活性研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterSynthesisandBioactivitiesofNewPolysubstituted2(5H)一furan一2一oneDerivativesByLingjieZhaoSupervisor：Assoc．Prof．Hai·WeiXuPharmaceuticalChemistrySchoolofPharmaceuticalSciencesMay,2014学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引

2、用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：匙於2e妒伽，牛年∥月劢曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直

3、接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：起硷孝仞『牛年∥月汐日摘要2(5H)．呋喃．2一酮又叫y．丁烯内酯，是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物或人工合成的化合物中。这类化合物大多具有良好的生物活性，在医药、农药等领域已有广泛的应用，具有良好的研究价值。在上述研究结果和本课题组对2(5H)．呋喃．2．酮类化合物研究工作的基础上，本论文主要开展了两部分的研究工作：一是发现了一种制备磺内酯的方法，并合成了一系列含2(5H)．呋喃．2．酮的磺内酯类化合物I，研究了它们的抗BVDV病毒活性；二是基于小分子活性天然产物Unci

4、nine，设计合成了一系列新型2(5H)．呋喃．2．酮化合物II，并评价了它们对肿瘤细胞的增殖抑制活性。具体研究工作如下：R，R2、llR11．含2(5H)．呋喃一2．酮的磺内酯类化合物I的研究开发了一条合成此类化合物的方法，本方法以苯乙酸为原料，经过酯化反应、Dieckmann缩合反应、羟基保护反应、羟醛缩合、磺酰化反应得到重要甲磺酸酯中间体I．5，其在NaOH存在下，进行分子内的环化反应(CSIC反应)，得到了磺内酯类化合物；本课题首次发现了CSIC反应能够在质子碱的催化下发生，也证实了烯醇式甲氧基化合物可作为CSIC反应的底物。通过上述合成方法，设计合成了11个目标化合物

5、，结构通过波谱学方法(NMR、HRMS、IR等)和X．单晶衍射进行了确证，均为未见文献报道的新化合物；采用MTTLII色法对所得的11个化合物进行了抗牛病毒性腹泻病毒(BVDV)活性的研究，结果表明它们具有良好的抗BVDV活性，EC50在0．12～1．2,uM，其细胞毒性较小，CC50大于20pM。其中邻溴苯基衍生物I．6f抗病毒活性EC50=O．12,uM，是阳性药利巴韦林的10倍。BVDV是抗丙型肝炎(HCV)药物筛选常用的替代模型，具有抗BVDV活性的化合物通常也具有抗HCV活性，因此此类化合物具有潜在抗HCV活性。以上相关成果为抗HCV候选药物的进一步研究奠定了良好的基

6、础。摘要2小分子活性天然产物Uncinine类似物II的研究借助一种方便的合成方法，合成了一系列的Uncinine类似物II。该方法以Q-亚甲基．Y．丁内酯为原料，先合成重要的中间体3．溴甲基．2(5H)．呋喃．2．酮，然后在3位引入含氮基团，最后在2(5H)一呋喃．2．酮的5位进行插烯反应得到Uncinine类似物。通过上述合成方法，制备了24个新型的Uncinine类似物，并通过IR、NMR等波谱学方法的确证了它们的结构。对所得化合物进行体外抗肿瘤活性研究结果表明，所合成的大部分化合物均表现出了良好的抗肿瘤活性，其中化合物II．2a013表现出了与天然产物Uncinine相

7、当的肿瘤细胞增殖抑制活性(ECl09，IC50=3．764+2．752／．tM)，进一步研究表明其能够诱导细胞凋亡。总之，通过上述研究工作，设计合成新型的2(5H)．呋喃．2．酮类化合物35个。其中系列I化合物11个，首次发现了它们具有良好的抗BVDV病毒活性，为进一步的抗HCV候选药物的发现和研究奠定了良好的基础。合成系列lI化合物24个，大多具有较好的体外抗肿瘤活性，并筛选出了具有进一步研究价值的候选化合物。关键词：2(5H)．呋喃．2．酮；Uncinine；磺内酯；合成；BVDV；HC