促肾上腺皮质激素释放因子ⅰ型受体同源建模及作用机制研究

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1、促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体同源建模及作用机制研究ThestudyofhomologymodelingandinvestigatingthebindingmechanismofAdrenocorticotropichormone-releasingfactorⅠreceptor学科专业：药剂学研究生：胡杨指导教师：王征副教授天津大学药物科学与技术学院二零一贰年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大

2、学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要促肾上腺皮质激素释放因子（C

3、orticotrophinreleasingfactor，CRF）作为神经内分泌肽的同时，在中央神经系统神经传递中也具有重要的作用。在应激刺激下，由下丘脑室旁核细胞分泌CRF，激活促皮质素细胞上的CRF1受体，从而刺激肾上腺皮质分泌皮质激素，最终导致一系列生理功能和行为反应。因此，CRF1受体成为治疗神经精神疾病药物的潜在靶标，而CRF1受体抑制剂的设计和合成也成为当前研究的热点之一。本课题采用了同源建模、分子对接和分子动力学的方法，探讨了CRF1型受体蛋白与抑制剂分子相互作用的机制。首先通过使用MODELLER9V7软件，将已报道晶体结构的三个G

4、PCR家族蛋白作为模板蛋白，运用不同的方法进行人工手动比对，大量生成CRF1型受体蛋白三维晶体结构，并使用评价软件进行合理评分，最终获得较为合理的CRF1型受体蛋白三维结构。其次14个不同类型的抑制剂通过分子对接软件AutoDockv4.0被对接到模建获得的CRF1型受体蛋白结构中，以寻找其结合机制。所得结果得出这14个抑制剂与CRF1型受体蛋白结合主要采用的结合模式，抑制剂分子主要由三模块(P1，P2和P3)组成。14个抑制剂的活性值与得到的结合能之2间具有良好的线性关系(R=0.806)。同时，结果表明CRF1型受体蛋白的C287、F289、F

5、359、F373、I374等残基在结合的模式中起到关键的作用。最后对于抑制剂I1-I14与CRF1受体蛋白复合物的十四个体系的分子动力学验证表明，分子对接所得到的抑制剂的构象是稳定合理的，从而证明分子对接结果是合理的。CRF1型受体蛋白抑制剂及CRF1型受体蛋白的结合模式研究，为进一步研究CRF1型受体蛋白抑制剂提供理论参考，对新型结构的CRF1型受体蛋白抑制剂的设计也具有重要意义。关键词：促皮质素释放因子1型受体，同源建模，分子对接，分子动力学，MM/GBSA，能量分解ABSTRACTCorticotropinreleasingfactor(CR

6、F)isanimportantneuroendocrinepeptideandanimportantneurotransmitterofthecentralnervoussystem.HumanbodysecretsCRFfromthehypothalamicparaventricularnucleuscellsbecauseofthestimulationofstressandthenpromotesthepituitarycellstosecreteadrenocorticotropichormone(ACTH)intothebloodstre

7、amcirculatorysystem,therebyitmakesthesecretingofcorticosteroidsfromtheadrenalcortex.Andtheendingisleadingtoaseriesofphysiologicalfunctionsandbehavioralresponses.Thus,asapotentialtargetfortreatmentofneuropsychiatricdiseases,drugdesignandsynthesisoftheCRF1receptorantagonisthasbe

8、comeveryhot.Throughhomologymodeling,moleculardockingandmolecu