神经生长因子及受体对乳腺癌作用机制的研究进展

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1、神经生长因子及受体对乳腺癌作用机制的研究进展作者：张万福　帅晋豪　罗开元【摘要】乳腺癌是严重威胁女性身体健康的疾病之一，发病率逐年上升。神经生长因子及受体在乳腺癌中高表达，促进乳腺癌细胞增殖和抗细胞凋亡作用,降低NGF或应用抑制剂阻断NGF作用途径将为乳腺癌治疗开辟新的途径。【关键词】乳腺肿瘤·神经生长因子·受体，神经生长因子1　NGF的发现　1952年Levi-Montalcini首次发现NGF，并通过研究证实神经营养因子是一类由神经元、神经支配靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和

2、存活的活性多肽,在神经系统的发育和正常的生理功能维持中发挥重要的作用。随着更多更新的神经营养因子的不断发现，揭示出一个崭新的家族——神经生长因子族。目前已知神经生长因子族成员有NGF、脑源性神经营养因子、神经营养因子-3、神经营养因子-4和神经营养因子-6［2］，而NGF是发现最早、研究最多的。1973年Angeletti分析并得出NGF的氨基酸序列，1983年Scott和Ulrich先后克隆出小鼠和人NGF的cDNA序列［3］。λNGF的基因定位于，属神经系统、下颌下腺分泌最多。　NGF和NGFR的

3、结构与功能.1　NGF和NGFR的结构特点　NGF是一种含有α、β和γ3种亚基的多聚体,表示为α2、β、γ2,β亚基是3种亚基中唯一具有NGF的所有生物学活性的亚基,由2条含有188个氨基酸残基的相同肽链组成。NGFR有2种，分别为相对分子质量140×103的高亲和力受体和相对分子质量为7×103的低亲和力受体。两者都是Ⅰ型跨膜蛋白，TrkA具有内在酪氨酸激酶活性,是NGF的功能性受体，能以高亲和力与NGF结合,结合后的解离速率缓慢。1991年KlEin等［3］发现TrkA是TrkA原癌基因编码的产物

4、,可以抑制某些肿瘤细胞的有丝分裂。p75是包括TNF受体及T淋巴细胞特异抗原OX40在内的细胞表面蛋白超家族成员之一，是NGF的辅助性受体，结构组成及氨基酸序列分析结果提示，p75不含有细胞内信号传导结构的糖蛋白，与NGF的亲和力较低，与NGF结合后的解离速度快，但可以增强NGF与TrkA的结合力，调节TrkA的信号传导，并与细胞程序死亡相关［4-6］。.2　NGF和NGFR的功能.　在神经系统中的表达　NGF是一种由其效应神经元支配的靶细胞合成和分泌的多肽生长因子，其效应细胞可分3大类：1）神经嵴来

5、源的组织细胞；2）中枢神经元；3）非神经元细胞。NGF对神经系统的生物学效应通过与受体TrkA结合，激活促分裂原活化蛋白激酶级联效应发挥作用。NGF对调整神经细胞的死亡和分化既有积极作用又有消极作用［7］。.　在非神经系统中的表达　NGF及NGFR较多分布于神经系统，也广泛存在于上皮、间叶及淋巴造血组织等非神经组织，并亦具有调节作用。Thomson等［8］应用免疫组织化学证实NGFR可以在来自3个胚层的组织和细胞中表达。Chesa等［9］证明在正常组织中，淋巴滤泡内的树突状细胞、肌上皮细胞、血管外膜、

6、口腔黏膜的基底层细胞和毛囊均表达NGFR。NGF除了具有神经营养功能外，还具有其他生物活性。相关报道发现，NGF能调节单核细胞基因表达，对黑色素细胞有趋化作用；也刺激嗜铬细胞、淋巴细胞及角化细胞的增殖［10］。研究表明，NGF能作为强烈的丝裂原促进肿瘤细胞的分裂，其对肿瘤细胞的增生发挥促进或抑制作用主要决定于肿瘤细胞的类型。对乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤和恶性黑色素瘤等多为促进增殖，对食管癌、垂体泌乳腺瘤则是抑制增殖［11］。.　在乳腺癌组织中的表达　乳腺癌细胞各株都能分泌NGF，表达NGFR

7、。正常乳腺上皮细胞不能分泌NGF，但却能表达NGFR。但NGF只能与乳腺癌细胞上的NGFR结合，发挥促进细胞的有丝分裂和抗凋亡生物学效应，而对NBEC则没有此作用［12］，目前机制尚不清楚。Descamps等［13］用RT-PCR检测363例原发性乳腺癌组织中的NGFR，结果显示，TrkA和p75在所有患者肿瘤组织中均表达；呈正相关,且分别与预后、分级及肿瘤类型相关。该研究同时证实NGFRmRNA在乳腺癌细胞的表达与该基因表达的蛋白质的联系密切。　NGF和NGFR促进乳腺癌的作用机制.1　促进乳腺癌细

8、胞增殖和抗凋亡的信号传导通路　NGF对细胞的作用主要通过高亲和力受体介导,与TrkA结合后，TrkA自我催化酪氨酸残基磷酸化，增强自身的酪氨酸激酶活性，这是NGF发挥生物效应的始动阶段。活化后的TrkA将信号通过ras原癌基因编码蛋白p21ras向细胞内传送，随后RAS/MAPK信号通路被激活，影响基因的转录和翻译，调控细胞生长。NGF与TrkA结合引发了信号传导的瀑布式级联反应，促进乳腺癌细胞增殖。　NGF与p75结合参与介导细胞凋亡，p75介导的信号