肝细胞生长因子对神经损伤的保护及镇痛作用研究进展.pdf

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1、·536·中国疼痛医学杂志ChineseJoumalofPainMedicine2015，21doi：10．3969~．issn．1006—9852．2015．07．013肝细胞生长因子对神经损伤的保护及镇痛作用研究进展胡春生，吴祖泽'张庆林(北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100124；军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850)摘要肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)是一多功能细胞生长因子，对组织器官再生、伤口愈合、血管新生起着重要的调节作用。另外，HGF是一种神经营养因子，具有促进运动神经元、感觉神经元和副交感神经元的存活，对神

2、经具有营养和保护作用，在中枢神经系统中起到重要的作用。HGF对缺血性脑损伤、脊髓损伤和周围神经损伤具有保护和修复作用，而且对肢体缺血、糖尿病性神经病变导致的慢性疼痛具有镇痛作用。本文就近年来HGF对神经系统的保护和修复作用以及镇痛作用及其机制的研究现状进行综述。关键词肝细胞生长因子；疼痛；基因治疗；神经保护；胶质细胞肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)结构与丝氨酸蛋白酶结构相似，与致细胞运动作用最初作为一种肝细胞有丝分裂原从肝部分切除大鼠有关。HGF是热不稳定蛋白，在56℃条件下作用的血清中分离得到的一种细胞因子，随后又相继从30min或沸水中作用1．

3、5minHGF生物活性完全丧大鼠血小板、大鼠肝、人血浆、人血清等组织中分失；另外，HGF在胰蛋白酶溶液中生物活性完全消离得到。HGF由问质细胞分泌，在鼠、兔、人的各失，而且在乙酸中生物活性下降，并且HGF蛋白种组织中均有表达，是体内广泛分布的一种细胞因在血清中的半衰期非常短。HGF的特异性受体c．met子。HGF是一多功能细胞生长因子，具有细胞迁是一种具有酪氨酸激酶活性的原癌基因，广泛分布移、增殖和促进胚胎期各器官形态发生的作用。它于体内器官和神经系统。c．met由50kD的OL链和通过与其特异性膜受体c．met结合而发挥其多样生145kD的13链组成。Ot链亚单位分布在细胞膜外，物学

4、作用，是间质和上皮／内皮细胞间相互作用的B链是跨膜亚单位其中包含了一个胞内酪氨酸激酶重要信息分子，对胚胎发育、组织器官再生、伤口结构域。HGF与c-met结合后，能诱导c—metB链愈合和血管发生起着重要的调节作用_1】。同时发现，羧基端酪氨酸激酶中酪氨酸残基磷酸化，从而发挥HGF是一种神经营养因子，对神经具有营养和保护各种生物活性J。作用[2]。近期研究表明HGF对神经病理性疼痛具有2．HGF与c—met受体在神经系统中的作用镇痛作用，本文就近年来HGF对神经损伤的保护HGF及其受体在周围、中枢神经系统中均有表和疼痛相关研究中取得的进展做一综述。达。在正常成年大鼠中，HGF在背根神经

5、节(dorsal1．HGF与c．met受体的结构及生物学活性rootganglia，DRG)、脊髓背角III．VIII层、皮质HGF是纤溶酶原相关的生长因子家族中的成员Iv、v层的锥体细胞中广泛表达，且DRG中大约之一，其前体是由728个氨基酸残基组成的单链，25％的感觉神经元表达HGFmRNA【4J。HGF具有促在蛋白酶作用下产生具有生物活性的异二聚体。成进运动神经元、感觉神经元和副交感神经元的存活，熟的HGF蛋白分子在SDS聚丙烯凝胶电泳上的分在中枢神经系统中起到重要的作用。HGF能促进体子量为84kD，由链(69kD)和链(34kD)外培养皮质神经元、海马神经元和星形胶质细胞等通

6、过二硫键相连而成。其中链包含4个kringle多种神经细胞的增殖，抑制细胞凋亡，增强其耐受力。结构，分别是K1、K2、K3、K4_3]。HGF中的(1)HGF对脑损伤的保护作用：研究表明kringle结构与纤溶酶原具有38％的同源性，13链HGF对脑缺血引起的不可逆损伤和神经病变具有保通讯作者qinglz@yahoo．com志ChineseJoumalofPainMedicine2015．21·537·护作用。研究者(HayashiK，2001)利用沙鼠短暂发现表明HGF／c．met系统在周围神经损伤后通过独前脑缺血后再灌注模型发现，通过蛛网膜下腔给予特的信号通路表现出时空调节，这些信

7、号通路在促HGF基因对迟发性神经死亡具有保护作用。其保护进受损神经元存活，特别是成熟DRG感觉神经元作用的机制主要是HGF可阻断bax分子由细胞质存活方面起到重要的作用。研究发现HGF对大鼠转移至细胞核，防止细胞凋亡；另外抑制DNA的面部神经挤压损伤具有加速修复的作用(EsakiS，氧化损伤和阻止PARP／p53／AIF途径的活化来抑制2011)。Tsuchihara等在结扎坐骨神经局部肌肉海马神经细胞的坏死，从而发挥其保护中枢神经的多次注射脂