内毒素耐受对galn 2flps诱导肝脏mapk和stat信号转导通路的影响

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2、歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：』堑

3、L壹卜日期：二睹—么一月—乒一日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：指

4、导教师签名：(本日期：兰理笸年—笸月上日日期：Z衄占年—厶月—L日大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用)’山西医科大学磺士学位论文前言内毒素(endotoxin，ET)是革兰氏阴性细菌外膜中以脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)为主要成分，广泛存在于自然界的致病源。其主要的致病成分LPS是具有高度活性的大分子物质，结构上由0带异性链、核心部分和类脂A部分(LipidA)三个主要部分构成。LPS能激活单核／E噬细胞系统(mononuclearphagocyticsystem，MPS)，引起TNF—

5、I／,等大量促炎介质释放，导致肝损伤、全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)脓毒症等发生，进而造成多器官损害甚至死亡[“3I。尽管大量资料表明TNF．0l等促炎介质在SIRS和脓毒症的发病中起重要作用，但临床针对TNF．cc等的靶向治疗并未取得明显效果。机体或单核．巨噬细胞经LPS预处理后，对LPs的再次刺激呈低反应性的现象【44】，称为内毒素耐受(endotoxintolerance，ETT)。早在二十世纪六十年代，人们观察到给动物预先注射小剂量内毒素或LPS

6、后，再次接受致死剂量内毒素攻击时，动物的死亡率明显降低【6。”，这是对内毒素耐受现象进行的最初描述。随后Greisman和Homicktl31将ETT划分为早期和晚期两个阶段：早期耐受在小剂量LPS注射后数小时后出现，以后数天内消失，是由非免疫机制介导的机体暂时性抵抗状态，巨噬细胞系统尤其是肝脏巨噬细胞内生致热原生成大幅度减少；晚期耐受出现在小剂量LPS注射后几周，为针对“O”抗原及核心抗原的抗内毒素抗体介导的巨噬细胞释放内生致热原能力减弱的现象。ETT现象具体表现为LPs刺激后效应细胞TNF．Ⅱ生成减少；IL．1、IL．6、

7、IL．8和PGE2释放改变；MAPK信号转导途径抑制；NF．KB转位受损1141及LPS导致的一系列诸如发热、体重下降、死亡等病理生理现象减轻甚至消失口51。ETT不仅存在于SIRS和脓毒症患者，而且也可发生于酒精性肝硬化病和部分阻塞性黄疸患者【62】，其主要特征之一，表现为单核／巨噬细胞对LPS刺激所致促炎细胞因子(TNF．a)分泌功能受损ll“，抗炎细胞因子(IL．10)分泌增多，故在一定程度上可减轻LPS或肝移植术后缺血．再灌注所致肝损伤机体损伤16”。E1vr是一种预适应反应，其发生机制不仅与神经、内分泌、炎症、免疫反

8、应等多方面因素相互作用有关，CDl4、MyD88着13Toll受体等LPS受体可能也参与ETT形成。但至目前为止，ETT形成机制尚未完全阐明。因而我们推测细胞内信号转导和基因转录调节可能在此适应性反应中起关键作用，由于LPS通过枯否细胞的吞噬和胞饮作用，脱糖基切除“O”抗原链，修饰脂质A，最终经肝细胞脱酰基和去除毒性部分而解毒，同时也是LPS作用的主要靶细胞。鉴于肝赃在清除LPS所起重要作用，为此本实验采用小鼠ETT动物模型，探讨ETT对半乳糖胺／月旨多糖(Galn／LPS)诱发的急性肝损伤发生及Galn／LPS对肝脏MAPK

9、和STAT信号转导的影响，以阐明ETT时肝脏信号转导变化在Galn／LPS诱导肝损伤发生中作用。山西医辩大学焉士学位论文实验一内毒素耐受对Galn／LPS诱导的小鼠急性肝损伤发生的影响材料和方法一．实验动物雄性昆明种小鼠66只，体重26-t-2．9g，由山西医科大学实验动物中