独活对痴呆大鼠脑中p38mapk信号转导通路的影

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1、独活对痴呆大鼠脑中p38MAPK信号转导通路的影【摘要】　　目的探讨祛风除湿中药独活对Aβ脑内注射所致大鼠痴呆模型的脑保护作用。方法30只雄性APK检测　　取血后，除去大鼠颅盖，取出完整大脑组织，剥离海马组织。采用APK，采用FlourchemV2.0凝胶成像分析软件(America)分析。　　1.5统计学方法　　数据以x±s表示，组间比较，采用配对t检验和单因素方差分析。　　2结果　　2.1独活对大鼠逃避潜伏期的影响　　各组大鼠手术前逃避潜伏期无显著差异(P>0.05)；各组给药前（除假手术组）与手术前比较差异显著性(

2、P<0.05)。给药后除模型组、假手术组外，各组与给药前比较，逃避潜伏期均有缩短(P<0.05)，见表1。表1大鼠手术前后逃避潜伏期(略)　　2.2独活对痴呆大鼠p38MAPK的影响　　不同组别的大鼠海马组织内p38MAPK的表达有明显差异（P<0.05），p38MAPK的表达在模型组明显升高（0.944±0.110），而假手术组的表达在较低水平（0.454±0.081），独活组及西药组的p38MAPK表达较模型组有所降低（0.512±0.039，0.528±0.013），差异显著（P<0.05），独活

3、组、西药组p38MAPK表达水平较丹参组降低（0.808±0.020），但差别不显著（P>0.05）。丹参组与模型组比较，p38MAPK表达有所降低，但差别不显著（P>0.05），见图1。　　3讨论促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。p38MAPK是MAPK家族的主要成员之一，参与了炎症、应激、细胞周期调控等病理生理过程〔1，2〕，其信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。p38MAPK被磷酸化激活后，可以进一步激活

4、其下游的激酶或多种转录因子，如蛋白激酶MAPKAPK2、转录因子ATF2、Erk1等〔3〕，产生一系列细胞内效应，从而诱导一些特定基因的表达，包括诱导型一氧化氮合酶、选择素、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素（IL）1β等。活化的p38MAPK进入细胞核内使核转录因子磷酸化，从而调节基因转录，产生细胞因子，引起细胞增殖、分化、凋亡及细胞因子的合成，诱导p38caspase3促凋亡通路。这些基因表达产物在脑神经细胞凋亡、炎性反应等过程中发挥着重要作用。另一方面，p38在AD中主要以2种途径发挥炎症相关作用：①作为炎性细

5、胞因子的上游调控者，在细胞面对应激时活化，参与传导促炎信号，通过转录激活增加促炎细胞因子的合成，间接引发一系列病理效应；②p38还可作为炎性细胞因子的下游信号中继，介导促炎细胞因子的作用乃至炎症引发的有害效应，直接破坏AD神经元。总之，p38MAPK在AD病程中可能处于一个类似炎症过程的正反馈环内，只是由它介导产生效应的该种物质已不仅仅是炎症，而是AD中神经元和非神经元的各类破坏和损伤〔4〕。鉴于p38MAPK信号转导通路在Aβ引起的毒性反应中起着重要作用，探讨独活对调节MAPK信号转导通路的作用可能部分揭示独活在AD治疗中的

6、作用。本研究提示，独活可抑制Aβ大鼠脑中p38MAPK的激活，一方面可抑制其对促炎信号的转导作用，也可以抑制其作为炎性细胞因子的下游信号中继而介导的炎症引发的有害效应，减轻小胶质细胞的引起的炎性反应；另一方面，可阻断p38caspase3促凋亡通路，减少神经元细胞的凋亡。丹参组p38MAPK较模型组有所减低，但无统计学意义，提示活血化瘀方药丹参在抑制p38MAPK通路方面作用较弱，可能通过其他途径抑制细胞凋亡的发生，西药组p38MAPK较独活组有所下降，提示非甾类抗炎药物可能在抑制p38MAPK的活性方面要优于独活。综上所

7、述，当聚集的Aβ蛋白刺激小胶质细胞增生，产生一系列细胞毒性效应后，机体产生内源性炎症因子形成“级联效应”，可引起广泛的神经细胞损害。由于炎症因子及代谢产物数量众多，仅针对其中某一种或几种进行干预，往往达不到预期目的，因此通过阻断封闭炎症因子(如给予IL1Ra，TNFR等)效果可能不十分理想。研究发现尽管炎症因子数量众多，但进入细胞内的信息通道却为数较少，如能对其中关键的信号通路进行有效阻断和调节，这对于调控炎症因子及应激蛋白的表达，具有目标明确，效果明显的优势。p38MAPK通路是参与炎症反应调控的重要信号系统〔5〕。中药

8、独活可抑制p38MAPK的活性，在信号通路水平阻断和调控p38MAPK的表达和活性，从而抑制AD脑中的慢性炎症反应，为中药防治阿尔茨海默病提供了一条新的治疗思路。【