地高辛对纳洛酮催促吗啡戒断症状的影响及其机制研究

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1、郑州大学硕士学位论文地高辛对纳洛酮催促吗啡戒断症状的影响及其机制研究姓名：白银亮申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：张旗201204摘要阿片类药物具有很强的精神奖赏效应，多次使用容易成瘾，当突然停药，机体会产生生理功能紊乱，并出现一系列躯体戒断症状，强烈的戒断症状往往是造成吗啡脱毒治疗不成功的关键因素。因此，缓解或者消除阿片类药物戒断引发的躯体戒断症状对阿片成瘾的治疗至关重要。近年来，大量研究表明，Na+／K+．ATP酶广泛参与吗啡耐受和躯体依赖过程。而Na+／K．+-ATP酶抑制剂对吗啡戒断症状的影响，至今尚未见报道。本研究首先对Na+／K+-ATP酶抑制剂地高辛和哇巴因对小鼠

2、吗啡躯体戒断症状以及对自主活动的影响做了比较研究，同时将强心类药物米力农作为对照研究。结果显示，较大剂量地高辛(1．0mg／kg或2．5mg／kg)既能显著性地减轻吗啡依赖小鼠戒断后的腹泻症状，同时又能明显抑SUd,鼠戒断后的跳跃行为，该剂量也会抑制正常小鼠的自主活动；较小剂量地高辛(0．Img／kg或0．25mg／kg)只能著性地减轻吗啡依赖小鼠戒断后的腹泻症状但对小鼠戒断后的跳跃行为没有显著性影响，该剂量对正常小鼠自主活动也没有明显影响。哇巴因(O．16-0．64mg／kg)和米力农(2．0-8．Omg／kg)均能明显减轻吗啡依赖小鼠戒断后的腹泻症状但对小鼠戒断后的跳跃行为均没有

3、显著性影响，也不会影响正常小鼠的自主活动。与哇巴因和米力农相比较，地高辛用于消除或减弱吗啡戒断症状更有潜力。本研究提示，地高辛强心作用和中枢抑制机制是其抑制吗啡戒断症状重要机制。为了进一步探讨其作用机制，我们采用大鼠吗啡依赖模型做进一步深入研究。结果显示，地高辛(0．05．0．2mg／kg)能明显减轻纳洛酮诱导的大鼠吗啡戒断症状；能显著性抑制纳洛酮诱导的大鼠吗啡戒断后的血压升高和心率加快，但对正常大鼠生理状态下的血压和心率均没有明显影响。地高辛对戒断后心室和下丘脑中去甲肾上腺素递质系统的活动有明显的抑制作用；能剂量依赖地抑制吗啡戒断大鼠前额叶皮层、下丘脑、尾壳核及左心室区域ERKI／

4、2磷酸化的表达。综上所述，地高辛能有效缓解大小鼠吗啡戒断症状，这是地高辛对自主神经系统、去甲肾上腺素递质系统和ERK信号转导系统综合作用的结果。关键词t地高辛；吗啡；纳洛酮；戒断症状；自主活动；无创血压；去甲肾上摘要腺素；间羟去甲肾上腺素：ERE磷酸化ⅡAbs仃actAbstractAlthoughopiatesrepresentoneclassofthemosteffectiveanalgesics，repeatedadministrationofopiatesresultsinSeVerephysicaldependence．Thismajorsideeffectofopiate

5、adminis臼'ationlimitstheirclinicalutility,andmostimportantiy，contributestoopioidaddictionandSOcausesseveralsocialproblemsrelevanttoitsnon-clinicalUse．ToexplorethepossiblemechanismanddevelopnewmethodsformorphinewithdrawalsyndromeisurgentTheacfivityofNa+／K+-ATPasewasfound幻bemodulatedbyopiatesbothi

6、nvitroandinvivomanyyearsago．However,theeffectsofNa+／K+-ATPaseinhibitorsonnaloxone-precipitatedmorphinewithdrawalsymptomshaveyettoseeanyreports．Inthepresentstudy,acomparativestudyofNa+／K+-ATPaseinhibkors，digoxinandouabainonmorphinewithdrawalsymptomsandlocomotoractivityw酗doneinmice，whileanotherca

7、rdiotonicdrugmilrinone(non-inhibitorofNa+／K+-ATPase)servedaSacontrolstudy．Wefoundthathigherdoseofdigoxin(1．0or2．5mg／Icg)inhibiteddose··dependentlythelocomotoractivityandnaloxone··precipitatedwithdrawalsyndromesuchaSjumpsandweightl