侧脑室注射谷氨酸、mk801及氯氨酮对大鼠吗啡戒断症状的影响

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1、侧脑室注射谷氨酸、MK801及氯氨酮对大鼠吗啡戒断症状的影响【关键词】谷氨酸;MK801;氯氨酮;吗啡戒断症状;大鼠　　ABSTRACT:ObjectiveTostudytherelationbetethylDaspartate(NMDA)receptorsystemandthedegreeofmorphineeinrats.MethodsK801,andthenobservedtheeffectsonratsmorphinee.ResultsGlutamicacidsignificantlyrais

2、edthebehaviorscoresofteethchattering,ineandMK801decreasedthescores.ConclusionChangesofcentralNMDAsystemobviouslyaffectmorphineeinrats,aybeusefullaboratoryevidenceinselectingneedicineformorphineresistanceandaddiction.　　KEYK801;ketamine;morphinee;rat　研究表明，在吗啡

3、耐受和依赖动物，非竞争性和竞争性N甲基D天冬氨酸受体(NMDA)受体拮抗剂及甘氨酸受体拮抗剂能明显抑制和逆转吗啡耐受的发生，阻断阿片类戒断综合征。目前这类药物已进入吗啡耐受和依赖治疗的临床前研究和临床应用。本研究分别给大鼠侧脑室注射(icv)谷氨酸、MK801、氯氨酮，借以改变大脑中NMDA系统的功能，观察其对大鼠吗啡戒断症状的影响。　　1材料与方法　　1.1药品与试剂盐酸吗啡及氯氨酮为青海制药厂出品;纳洛酮由美国RBI公司购进;谷氨酸、MK801均购于Sigma公司。　　1.2吗啡依赖动物模型的建立选

4、用体重为200～250g的健康雄性K801治疗组、1个剂量的氯胺酮治疗组)，每组8只。NS组在产生吗啡依赖后的次日，停止注射吗啡，并于上午8:00将连接微量注射器的聚乙烯插管(尖端带有0.4mm外径的不锈钢插管)插入侧脑室瘘管内，缓慢推注生理盐水(NS)10μL，30s内注射完毕;5min后腹腔注射纳洛酮(0.5mg/kg体重)催瘾，1min后即出现各项戒断症状，观察60min内各项戒断反应的强度。治疗组则侧脑室注射10μL药液以替代NS，其他操作同NS组。　　1.4戒断症状的评分[1]评分标准为直接记录咬牙(

5、teethchattering,TC)的阵数、湿狗样抖动(in内各项戒断症状的评分见表1。表1纳洛酮催瘾引起的吗啡戒断症状　　2.2侧脑室注射谷氨酸可加重吗啡的戒断症状给3组吗啡依赖大鼠分别侧脑室注射3种不同剂量的谷氨酸(25、50、100μg)，5min后再用纳洛酮催瘾，并与NS组大鼠相比较。结果表明，不同剂量的谷氨酸在催瘾后均不同程度地加重吗啡戒断反应。经统计学处理后发现各项戒断症状中100μg组显著高于NS组(图1)。　　2.3侧脑室注射MK801对大鼠吗啡戒断反应的影响MK801为NMDA受体非竞争性

6、抑制剂。给3组吗啡依赖大鼠分别icv3种不同剂量的MK801(25、50、100μg)，5min后再用纳洛酮催瘾。实验结果表明，不同剂量的MK801抑制各项吗啡戒断症状的作用非常明显，并呈一定的量效关系。经统计学处理，50μg及100μg组的戒断症状与NS组比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01，图2)。　　*P<0.05,**P<0.01vs.NSgroup　　2.4侧脑室注射氯氨酮对吗啡戒断反应的影响给1组吗啡依赖大鼠侧脑室注射氯氨酮100μg，结果显示氯胺酮能明显抑制纳

7、洛酮诱发的各项戒断症状(P<0.01，图3)。　　3讨论　　阿片类药物的依赖机理较为复杂，目前有许多不同的观点。多数人认为吗啡可抑制动物脑干蓝斑核[23](LC)去甲肾上腺素(NE)的释放，吗啡戒断后蓝斑核脱抑制，引起NE神经元活跃，NE释放增加。阿片戒断引起脑内NE释放增加可导致各种戒断症状，其受体后机制与Gs的激活提高了腺苷酸环化酶的活性，使细胞内cAMP的生成增加有密切的关系。　　谷氨酸是脑内重要的神经递质，其受体多样，分为代谢型和离子型，后者又分NMDA型和非NMDA型。其中NMDA型受体与阿片类

8、药物依赖及戒断症状有密切的关系[4]。　　侧脑室注射谷氨酸能明显加强吗啡戒断症状发生;相反氯氨酮以及MK801均为谷氨酸的非竞争性NMDA受体拮抗剂，侧脑室注射后能明显抑制吗啡戒断症状发生。可见NMDA受体的激活与否，在阿片依赖与戒断中起着重要的调控作用。其相互作用机制尚不清楚，主要与以下因素有关。　　①蓝斑核因素。含大量去甲肾上腺素能神经元的蓝斑核与躯体依赖的形成密切