醒脑静注射液对脓毒症大鼠肝损伤的作用及机制

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文醒脑静注射液对脓毒症大鼠肝损伤的作用及机制TheinfluencesandthemechanismofXingnaojinginjectiononliverinjuryofsepsisrats课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩会员会成员车顷曾其毅教授儿科学专业型硕士研究生南学珠江医院2014年4月15硕士学位论文lIIIIIIIIIIIIIIIIIY2617817醒脑静注射液对脓毒症大鼠肝损伤的作用及机制硕士研究生：车崾指导教师：曾其毅摘要【研究背景】脓毒

2、症是由感染引起的全身炎症反应综合征，其主要特征为宿主的炎性反应通路被激活，细胞因子和炎性介质过度释放⋯，进一步发展可致严重脓毒症，脓毒症休克甚至多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)。脓毒症是急诊、重症监护病房(ICU)常见的危急重症，也是ICU死亡的主要原因，在发达国家和发展中国家都有很高的发病率和死亡率，每年约有1800万人死于脓毒症【2】，脓毒症引发的多器官功能障碍综合征被认为是良性疾病的第一死因[3】。尽管当前现代医学对于脓毒症的基础研究和临床研究仍在不断深入探索之中，

3、同时也已取得一定的成效，但是结果仍不乐观。现代医学通过对脓毒症的长期研究已经认识到：脓毒症时机体处于一个免疫失衡状态，早期的促炎症阶段(Proinflammatorystage)主要是以肿瘤坏死因子(TNF一0【)、白介素113(IL—lp)等促炎症因子的释放为主，这些炎症因子活化中性粒细胞，促进中性粒细胞等炎性细胞的渗出，增加内皮细胞黏附、内皮细胞和单核细胞表达的组织因子，引起机体过度的炎症反应形成“细胞因子风暴”。但是过量的促炎因子也不可避免的对机体造成严重损失，如致使血管内皮细胞损伤，血管通透性增强，组织液渗出，影响氧气的交换[4

4、15J；同时内皮细胞的损伤会激活凝血系统，加上脓毒症时血小板处于激活状态，大量微血栓会在微循环之中形成，这样便进一步导致组织氧供及营养通路的阻断，其结果便是多器官功能障碍综合征(MODS)【6]。有研究表明在脓毒症的后期，机体处于免疫抑制摘要阶段，即代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti—inflammatoryresponsesyndrome，CARS)，对机体造成二次感染，在此阶段脓毒症患者体内的免疫细胞对外来的抗原反应性降低，同时部分的免疫细胞也会发生调亡和坏死。此时一些抑制炎症的细胞因子如IL．4、1L．10的血

5、清水平会上升，TNF—o的量反而降低。大量研究表明脓毒症后期发生免疫抑制是患者预后差的重要原因之一【7_91。近年来关于脓毒症发病机制的研究主要集中于线粒体功能障碍(Mitochondriadysfunction)，线粒体是细胞中重要的细胞器，也是脓毒症时损伤的主要靶器官㈣n]。线粒体通过氧化磷酸化反应为机体提供ATP，调控细胞信号转导，细胞凋亡和基因表达等，对机体生长、代谓}、疾病的发生发展等多方面都有重要意义【12】。脓毒症时由于内毒素和大量炎性介质释放，活性氧族物质的产生，谷胱甘肽水平的降低，这一系列改变不仅会损伤线粒体结构，同时

6、会影响细胞内氧化磷酸化的过程，使得细胞ATP的供给不足【l引，终致各脏器功能衰竭。线粒体受损和脏器衰竭程度与脓毒症的预后密切相关。肝脏不仅启动脓毒症多器官功能衰竭的进程，亦是脓毒症发生发展过程中最易受损的器官之一，发生率高达34．7％【14】，合并MODS的发病中出现最早、程度最显著。肝细胞线粒体是机体进行三大营养物质和能量代谢的中心，也是乳酸循环(Coricycle)、丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucosecycle)和鸟氨酸循环(Omithinecycle)等发生的唯一场所，对维持肝脏正常功能起重要作用。且肝细胞线粒体在

7、调节细胞内钙离子浓度、信息传递和细胞凋亡等方面也起着重要作用。因此深入研究脓毒症肝脏线粒体损伤的机制对临床脓毒症的治疗和预后具有重大意义。醒脑静注射液是中药安宫牛黄丸的精制静脉注射液，也是临床上常用的中药复方制剂，主要由麝香、郁金、栀子和冰片组成，对各种病因引起的意识障碍以及高热等有显著疗效，临床主要用于治疗中风、颅脑损伤、中枢神经系统感染、药物中毒、肝性脑病等引起的意识障碍，有效率高达86．72％t15]。醒脑静硕士学位论文可清除氧自由基，减轻氧化应激损伤，抗炎并调节免疫，保护血管内皮细胞，减少微血栓形成并改善微循环功能，有效降低细胞

8、炎症反应，促进细胞的修复和再生。【研究目的和意义】基于上述研究背景，以及醒脑静的药物机制多用中医理论阐释，难以向国外进行推广应用的限制性，本实验旨在发挥祖国传统医学的优势，探讨应用复方中药制剂醒脑静注射液对