mir-195mir-365在结直肠癌发生发展中的调控作用及分子机制研究

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文miR--195/miR--365在结直肠癌发生发展中的调控作用及分子机制研究姓名：刘林申请学位级别：硕士专业：外科学指导教师：杜晓辉2012-05军医进修学院硕士学位论文miR-195／miR-365在结直肠癌发生发展中的调控作用及分子机制研究中文摘要结直肠癌是高发病率、高死亡率的恶性肿瘤。在我国，结直肠癌发病率与死亡率呈逐年上升趋势；然而目前尚缺乏早期诊断和预后评价指标。微小RNA(microRNA)是一类细胞内源非编码小分子RNA，通过对靶基因mRNA的降解或翻译抑制作用，广泛参与

2、多：种重要生物学进程。研究发现，microRNA(miRNA)表达异常与结直肠癌的发生发展及预后存在密切关联。鉴于miRNA对重要抑癌基因或癌基因表达水平的调控作用，miRNA具有类似癌基因或抑癌基因的功能。在结直肠癌肿瘤miRNA具有特定的表达谱，因止hmiRNA可以作为新型结直肠癌早期诊断生物标记物。然而，目前对于结直肠癌相关miRNA的研究尚较为初步。通过对近百例结直肠病例样本中miRNA表达水平分析，我们鉴定到两个在结直肠癌组织中差异表达的miRNA(miR．195和miR．365)，并进一步探讨了其在结直肠癌发生

3、、发展过程中的调控作凋及分子机制。我们首次揭示：miR一195和miR一365在人结直肠癌组织中表达水平较．正常癌旁组织显著降低，并且在结直肠癌细胞系中也得到验证。为深入了解miR一195和miR．365在结直肠癌发生发展中的生物学功能，我们分别在细胞水平及动物水平进行了研究。我们证明：通过靶向抗凋亡分子Bcl．2，结直肠癌细胞系中过表达miR一195能够减弱细胞活力、促进细胞凋亡；而miR一365台g够同时靶向抗凋亡分子Bcl．2和促增殖分子CyclinD1，结直肠癌细胞系中miR一365过表达能够促进细胞凋亡及细胞周期

4、阻滞、抑制细胞增殖。裸鼠成瘤实验表明miR．195、miR．365在体内能够明显抑制结直肠癌肿瘤发生。我们还进一步指出miR一365表达下调与结直肠癌进展和患者预后存在相关性。结直肠癌相关miRNA．表：．达特征及其作用分子机制的深入挖掘对探讨miRNA作为结直肠癌早期诊断、临床分：朗、和预后评估的生物标志物，真正实现肿瘤患者的个体化靶向治疗具有非常重要的研究意义与应用前景。关键词：结直肠癌：miR．195；miR．365；Bcl一2：CyclinD1———————————————————主塑塑墅燮堡主堂篁堡奎Thereg

5、ulationfunctionandmolecularmechanl。smofmiR一195／miR．365incolorectalcancerAbstractColorectalcancer(CRC)isoneofthecommonmalignanttumorswithhighincidenceandmortality·Inournation，CRCincidenceandmortalityisrisingyearbyyear,however，thereisstilllackofefficientearlydiagnos

6、isandprognosticevaluationbiomarkers·microRNAisakindofendogenousnon—codingsmallmoleculeRNA．whichiswidelyinvolvedinmanyimportantbiologicalprocessesthroughthetargetmRNAdegradationortranslationinhibition．StudieshavefoundthatderegulatedmiRNAparticipateinCRCdevelopmenta

7、ndprogression．．InviewoftheregulationofmiRNAonimportanttumorsuppressorgenesoroncogenes，miRNAcouldactasoncogenesortumorsuppressorgenes．TherearespecificmiRNAexpressionprofilesinCRCtumors，andmiRNAcanbeusedasanovelbiomarkerforearlydiagnosisofCRC．However，therolesofCRCas

8、sociatedmiRNAincancerdevelopmentremainunclear．ThroughthemiRNAexpressionanalysisinnealyahundredcolorectalsamples．weidentifiedtwodysregulatedmiRNAinCRCtis