查尔酮类衍生物的合成及其对乙酰胆碱酯酶作用的初步研究

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1、学校代号：学号：密级：10532S11113005湖南大学硕士学位论文查尔酮类衍生物的合成及其对乙酰胆碱酯酶作用的初步研究学位申请人姓名：黄雪左导师姓名及职称：割浩然进须培养单位：丝堂丝王堂院专业名称：药物丝堂论文提交日期：2Q!垒生5月2Q旦论文答辩日期：2Q!垒生鱼月!旦答辩委员会主席：堑毯塞熬援SynthesisandacetylcholinesteraseinhibitionactivityevaluationofchalconederivativesbyHUANGXue—QinB．E．0-

2、IunanInstituteofScienceandTechnology)201AthesissubmittedintheRequirementsforMedicalScieneeMedicinalChemistryintheGraduateSchoolofHunanUniversityAdvisorMay，2014湖南大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果

3、作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：燕彦哳日期：沪，怍石月§日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在一年解密后适用本授权书。2、不保密团。(

4、请在以上相应方框内打”／”)作者签名：导师签名：哲

5、日期：7，，矽年∥月I-日13期：kt中年6月扩13抄叮0，芬弋，吻l飞参臻茹硕士学位论文摘要阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，即老年性痴呆症，是较为常见的神经衰退病症，患者的主要症状是认知功能、视空间功能、记忆功能等出现障碍，导致个人生活能力、社会能力和情感人格等明显降低。到目前为止，“胆碱能缺失学说”仍是AD最为广泛接受的病理学说。此学说认为AD的关键病因是患者大脑内乙酰胆碱的缺失，导致神经兴奋无法正常传递，目前，依据此学

6、说研发的拟胆碱药物仍是临床治疗AD的主要药物。查尔酮是一种具有多种生物活性的天然产物，其柔性结构使其能较好地结合生物大分子，我们结合“胆碱能缺失学说”发病机理、乙酰胆碱的结构特点及拟胆碱药设计原理，首先对卡瓦胡椒素B含氮衍生物进行了体外生物活性初步研究，然后根据活性筛选结果，为进一步探索构效关系，我们采用简化结构法，设计并合成了一系列不同链长的含氮查尔酮衍生物，并对其生物活性进行初步的探讨，以期能够筛选出对乙酰胆碱酯酶具有高抑制作用的化合物。本论文包括以下几方面的内容：(1)对羟胺三氯化铁法和Ell

7、man法进行了优化对比，结果发现Ellman法具有灵敏度高，用酶量少，直接作用于反应产物的显色方式等优点。(2)使用优化的Ellman法筛选了卡瓦胡椒素B含氮衍生物对乙酰胆碱酯酶的活性，结果发现与母体化合物卡瓦胡椒素B相比，其衍生物对乙酰胆碱酯酶均有一定的抑制活性，其中化合物A6对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最强，IC50值达到了4．15laM，接近利斯的明的两倍，化合物A2、A3、A5、A8也均具有较高活性，其ICso分别为18．8、15．1、16．1、12．4pM；然后，将具有较高活性的化合物A2、A

8、3、A5、A6、A8进行酶动力学实验，研究其与酶抑制作用的机理，结果发现它们对乙酰胆碱酯酶均表现为混合型抑制作用；采用MOE2008软件对化合物Al～A8进行了分子对接实验，探索小分子化合物与乙酰胆碱酯酶在分子水平上的结合方式，分子模拟结果表明较高活性的化合物A2、A3、A5、A6、A8均能与酶催化中心(CAS)和外周活性位点(PAS)同时结合，为双位点酶抑制剂，并证明了酶动力学实验的结论。(3)为探究含氮卡瓦胡椒素B衍生物透血脑屏障的能力，采用摇床法结合HPLC法对其油水分布系数(109P)进行了

9、测定，结果发现此类衍生物的logP值都存在于最适中枢神经系统值(2．0士0．7)之间，可初步预测其具有较好的透血脑屏障能力。(4)为进一步探究构效关系，根据简化结构法设计合成了一系列不同链长的含Ⅱ查尔酮类衍生物的合成及其对乙酰胆碱酯酶作用的初步研究氮查尔酮衍生物，并利用1HNMR，红外等手段进行了结构表征。(5)使用Ellman法筛选了含氮查尔酮类衍生物对AChE的活性，测定结果表明该类衍生物均对乙酰胆碱酯酶具有一定的抑制活性，其中链长为4时，化合物活性表现最高，含氮