登革3型病毒感染人脑微血管内皮细胞的机制研究

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文登革3型病毒感染人脑微血管内皮细胞的机制研究Mechanismstudyofdenguevirustype3infectingthehumanbrainmicrovascularendothelialcells课题来源：赵卫，熊建英。国家自然科学基金面上项目分题。登革病毒prM蛋白ADE表位的发现及其缺陷型疫苗株的构建。(31270974)，2013．1—2016．12赵卫，吴锦雅。国家自然科学基金(NSFC一广东联合基金)重点项目分题(负责人车小燕教授)(U1132002)登革病毒抗体介导保护性免疫应答的分子机制。(2012．01—2016．12)。学位申

2、请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院周旋赵卫教授病原生物学学术型硕士研究生公共卫生与热带医学学院2014年5月日广州＼燃删硕士学位论文一一登革3型病毒感染人脑微血管内皮细胞机制研究硕士研究生：周旋指导教师：赵卫教授摘要一、研究背景和目的登革病毒是黄病毒科黄病毒属的单股正链RNA病毒，由11kb的核酸编码衣壳蛋白C，前膜蛋白prM和包膜蛋白E等3种结构蛋白以及7种非结构蛋白叫S1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，和NS5)。登革病毒主要以埃及伊蚊以及同属伊蚊的白纹伊蚊为传播媒介。依据数学模型的估计，全球每年约有5000万感染病例发生，而在登革病毒流行的热带和亚热带地区，

3、发生率正在逐年上升。感染登革病毒后可能表现为无症状或轻微的自限性的发热或登革热(DF)，但也可以发展为严重的危及生命的疾病即登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)。登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)的主要症状是血管内血液的流失伴随着血细胞比容的上升、血压的下降和浆液性渗出，这些均为疾病发展进展过程中血管内皮损伤导致。登革病毒曾经被视为一种非神经毒性病毒。由于因登革病毒引起神经系统症状的病例较少，这在一定程度上限制了登革病毒在神经病学方向的发展。1976年，S锄guansenIlsri等首次将不同寻常的神经系统表现和登革病毒感染联系在了一起。从那以后，在登革病毒感染发生病例

4、中，描述与神经系统症状相关症状的报告逐渐增多。虽然各种神经系统并发症的确切发病率仍然不清楚，但是登革病毒感染时最常见的神经系统并发症——脑病和脑炎的发病率则介于0．5％至6．2％摘要之间。然而，在死于登革病毒感染的人群中，这个比例明显高于那些从登革病毒感染中恢复的人群。巴西东北部Ceara’州的流行区域内，在致命性登革病毒感染人群中，中枢神经系统感染症状的发生率甚至高达48．8％。同时，最近的众多观察数据也表明，登革病毒感染的临床表现正在发生改变，神经系统表现的报道也更为频繁。登革病毒感染引起的神经系统症状曾经被认为是由血液的外渗、脑水肿、低钠血症、肝或肾功能衰竭而引起的脑病，而不是由于登革

5、病毒侵犯局部中枢神经系统而导致的脑炎。然而，一例儿童尸检的组织学检查中找到了登革病毒抗原的报告，证明了登革病毒性脑炎的存在。同时，在登革病毒性脑炎患者的脑脊液(CSF)中分离出登革病毒，运用免疫组化，逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)等技术在下橄榄核以及小脑的颗粒层中检测到了登革病毒的存在，在神经元小胶质细胞和内皮细胞中也观察到了登革病毒的免疫原性反应，这些均为登革病毒拥有神经毒性提供了强而有力的证据。众所周知，血脑屏障(BBB)是一个介于血液循环系统和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的独特膜性结构，血脑屏障可以保护大脑免受有害物质的入侵。血脑屏障主要由三个功能性结构组成：(1)物理

6、屏障，由细胞间的紧密连接组成(2)低效率内吞作用的细胞们本身(3)代谢屏障，主要由内皮细胞表达的特定膜转运蛋白起作用。然而，即使有这个屏障，一些病毒如登革热病毒，西尼罗河病毒和东部马脑炎病毒仍然能够通过一些未知的机制进入中枢神经系统(CNS)。由于组成血脑屏障的细胞们直接暴露于外周血液系统中的游离病毒中，那么登革病毒在作为血脑屏障细胞重要组成的人脑微血管内皮细胞中感染和复制，可能成为登革病毒进入中枢神经系统(CNS)的一个重要途径。病毒感染血脑屏障中的血管内皮细胞导致血脑屏障的性能改变的机制已经在几种病毒的感染机制中得以体现，特别是那些能够导致急性神经退行性疾病和神经炎症的病毒，比如猴免疫缺

7、陷病毒(SIV)、麻疹病毒和人类T-淋巴细胞白血病病毒。此外，游离的登革病毒也可以在不改变血的脑屏障完整性的情况下通过转吞胞作用机制通过血脑屏障。或者，通过调节紧密连接蛋白的表达从而允许游离的病毒以及病毒感染II硕士学位论文后的细胞得以进入中枢神经系统。例如，艾滋病毒和猴免疫缺陷病毒感染中枢神经系统时即能够诱导脑微血管细胞的紧密连接蛋白(TJP)和细胞粘附分子(CAM)的表达发生改变，导致带有高病毒载量的被感