nf-κbp65、hif-1α及vegf在变应性鼻炎小鼠鼻粘膜中表达及其相关性的研究

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1、中文摘要NF-KBp65、川F--1Q及VEGF在变应性鼻炎小鼠鼻粘膜中的表达及其相关性研究摘要目的：变应性鼻炎(allergicrhinitis，aR)是特异性的个体接触致敏原后由IgE介导的递质释放为开端，有多种免疫细胞和细胞因子参与的鼻黏膜的慢性炎性疾病。其发病率高，并逐年增加，大约影响到全球大约10％～25％的人群，因此有效治疗变应性鼻炎的问题受到广泛关注。由于上下呼吸道组织解剖上的相似性，炎症病变很少只局限于一个部位，流行病学资料显示，30％以上的变应性鼻炎患者有发展成为哮喘的倾向，哮喘患者中50％以上的人伴有变应性

2、鼻炎。在2001年，世界卫生组织明确提出变应性鼻炎和哮喘是“一个呼吸道，二种疾病”(oneairway—onedisease)的新观念，因此上下呼吸道炎症的相关性研究成为当前的研究热点。近年来研究发现，转录因子在炎症调控方面发挥着重要的作用，一些转录因子参与变态反应性过程，通过调节炎症相关因子及炎症递质之间的级联放大瀑布效应，起到炎症放大作用，在炎症和免疫反应中发挥枢纽作用。在呼吸道变态反应性疾病中，研究较多的转录因子是核因子-rd3p65和H【F．10L。本文从宏观和微观两个方面研究变应性鼻炎和支气管哮喘的相关性及核因子．r

3、d3p65，HIF．10【及ⅦGF在变应性鼻炎小鼠上下气道中的表达情况，从而了解三者在变应性鼻炎发病机制中的作用。其研究成果可能为治疗上下气道炎症性疾病带来新的启迪，为研究变应性鼻炎的新的治疗策略提供新的理论依据。方法：30只FVB系小鼠随机分为对照组、变应性鼻炎组(All组)及激素干预组，AR组采用腹腔注射10％卵清蛋白(ovalbumin，0VA)进行基础致敏，6％OVA悬液滴鼻局部激发，制备变应性鼻炎的小鼠模型。对照组以生理盐水代替OVA，激素干预组局部激发前地塞米松腹腔注射。行为学观察对模型进行评价。末次激发后24h内

4、处死，随即心脏取血，用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定IL一4含量；行右肺盥洗留取支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)，用于炎性细胞计数；留中文摘要取20mg右肺组织，匀浆后用WesternBlot法测定核因子．r．Bp65，HIF．1a及VEGF的蛋白含量；鼻组织及剩余左肺固定、包埋制备病理切片，行HE染色和免疫组织化学染色，观察上下气道形态学改变和蛋白的表达情况。采用方差分析和相关分析处理数据，以a=0．05作为差异显著性水准。结果：1模型评价‘AR组中10只动物均建模成功

5、，AR组鼻部出现变应性鼻炎典型症状，行为学叠加记分均>5分；与AR组相比，激素干预组症状明显减轻，叠加记分均<5分；对照组没有变应性鼻炎的鼻部症状。2组织形态学改变2．1鼻粘膜表现：对照组鼻黏膜组织无明显炎症改变；AR组鼻黏膜组织则显示纤毛结构大量脱落，不同程度组织水肿，小血管增生，鼻粘膜下大量的嗜酸粒细胞(eosinophils，Eos)、淋巴细胞和单核细胞浸润。激素干预组鼻粘膜炎症改变与AR相比明显减轻。2．2肺组织表现：对照组支气管和血管周围未见炎性细胞浸润；AR组可见上皮细胞脱落，组织轻度水肿，细支气管形态不规则，支气

6、管壁，血管壁及肺间质可见较多的炎性细胞浸润；激素干预组肺组织病理改变同AR组相比明显减轻，但炎性细胞浸润等改变并未完全消失。3小鼠外周血中IL．4含量AR组小鼠血清IL．4含量显著高于正常对照组及激素干预组，差异有统计学意义(尸<0．05)。对照组与激素干预组相比(尸>O．05)，差异无统计学意义。4支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性粒细胞(EOS)计数AR组BALF中炎性细胞总数明显增多，尤其以EOS为主，激素干预组和正常组与AR组相比BALF中炎性细胞总数、EOS数量显著降低，差异有统计学意义(尸<0．05)，而对照组与

7、激素干预组相比，差异无统计学意义(P>O．05)。5p65、HIF．1a及VEGF的表达及相关分析p65，HIF．1a及VEGF蛋白在小鼠上下气道的表达水平是一致的，AR组均较对照组和激素干预组显著增加，差异有显著性(P<0．05)。直线相关性分析显示，AR组鼻黏膜组织中p65与HIF．1伐的表达呈正相关(P2中文摘要

8、IF．1a的表达上调VEGF的表达，促进小鼠过敏性气道炎症的发生。3对于变应性鼻炎的治疗，有可能在转录因子水平上寻找到一个新的突破点，p65和HIF．1a可能成为免疫调节治疗的新部位和新靶点，因此，寻找能直接抑制NF．心或HIF．1a活性的基因药物是生物医药科研领域一个重要的