NF-κB、VEGF、survivin在肺癌中的表达及相关性

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1、NF-κB、VEGF、survivin在肺癌中的表达及相关性学号:2009742073专业:内科学研究生姓名:郝杰指导教师:李亚荣【摘要】NF-κB是一组重要的转录因子，参与细胞中多种生理过程，具有复杂的调节机制。近年来的研究发现NF-κB在肺癌中高表达，与肺癌的发生发展过程密切相关，且在其中扮演重要而且复杂的作用。总体来说，NF-κB通路的异常激活可上调VEGF的表达影响肿瘤血管的形成,进而促进肿瘤的生长、浸润、转移,而VEGF又促进了survivin的表达，同时，高表达survivin又维持和保护了VEGF的促内皮细胞功能，从而促进了肿瘤血管生成和浸润转移。它们三者之

2、间存在着密切的联系，从而阻断肿瘤细胞凋亡，促进细胞的增值。　　【关键词】NF-κB；VEGF；survivin；肺癌；凋亡；转移目前,肺癌已成为癌症死亡的首要原因,严重威胁人类生命健康。2006年美国肺癌的新发病例估计有174470例,死亡162460例;2005年估计中国肺癌的新发病例大约有500000例[1],并且我国肺癌发病率呈逐年上升趋势。据统计,肺癌患者的5年生存率仅为10%～15%,小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)则仅为5%。肺癌预后较差，主要与局部和远处转移的高发生率有关，寻找预计转移的指标对肿瘤的诊断治疗有非常重要的指导作用，

3、近年来核转录因子NF-κB(Nuclearfactor-kappaB,NF-κB)在肿瘤侵袭及转移中的作用已越来越受到人们的关注。核转录因子(nucleartranscriptionfactor)是一类具有和某些基因上启动子(Pomotor)区的固定核苷酸序列结合而启动该基因转录功能的蛋白质。核因子-κB是其中一种具有多向性调节作用的核转录因子可在转录水平调控许多基因的表达[2]。近来发现它在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用[3]。1.NF-κB的家族成员及激活过程NF-κB促发肿瘤的主要机制是可调控与细胞分化和细胞凋亡相关基因的表达,进而促进肿瘤细胞的分化,抑制肿瘤细

4、胞凋亡[4]。NF-κB家族在哺乳动物体内共分为5种亚基，包括rela（p65）、c-rel、relb、nf-κb1（p50/p105）和nf-κb2（p52/p100）。它们的N-末端均包含一个约300个氨基酸的高度同源序列，称为Rel同源结构域(RHD)，介导其与DNA结合及二聚化。最经典的NF-κB核转录因子是p65-p50的异源二聚体，p50由其前体p100水解而成，含核定位信号（nuclearlocatizationsignal，nls）;而p65含转录活化区域（transcriptionactivationdomain），参与基因转录的起始调节，并可促进p50

5、与DNA的结合。当特异性的p65与细胞浆内抑制性蛋白iκb（包括7种亚型:iκbα，iκbβ，iκbε，p105/iκbγ，p100/iκbδ，iκbζ，bcl-3）结合，就阻碍了与p50形成二聚体[5]，使静止于细胞浆中的NF-κB处于p65-iκb二聚体的无活性状态[6]。当细胞受到炎症因子、免疫相关因子和TNF等多种信号刺激时，NF-κB可以被激活[7]。NF-KB的激活过程分三步:第一，当细胞受到TNF-a等胞外刺激信号时，iκb发生降解，NF-κB与iκb解离,p50/p65组成的异源二聚体游离于胞浆中。第二，胞浆中游离的NF-KB迅速移位到核内，与有关基因启动

6、子和增强子κB序列特异结合。第三，启动该基因的转录，生成相应mRNA.2.在肺癌中NF-κB调控与肿瘤形成和转移相关的基因表达很多线索提示NF-κB激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用，而肿瘤的致死性主要取决于肿瘤原发灶能否发生远处转移。研究证实，在肺癌中不同病理类型之间肺癌组织NF-κBDNA结合活性相比差异显著,其中在小细胞肺癌组织中表达率最高为163±23.2,鳞癌次之为128±12.1,腺癌最低为112±10.6,两两比较有统计学差异(P<0.05),表明肺癌组织NF-κBDNA结合活性与肿瘤病理类型有关。肺癌淋巴结转移患者癌组织NF-κBDNA结合活性(156±1

7、8.6)明显高于未转移者(112±12.8)(P<0.05),表明NF-κBDNA结合活性与淋巴结转移相关[8]。近期实验证实VEGF表达水平与肺癌TNM分期、细胞分化程度、淋巴结转移状态密切相关，五年以下生存组的VEGF基因表达水平明显高于5年以上组。VEGF在Ⅲ期非小细胞肺癌和低分化癌中阳性率明显高于Ⅰ+Ⅱ期肺癌和高分化癌，说明VEGF的表达与肿瘤细胞恶性程度和疾病进展有关。VEGF的阳性表达与淋巴结转移密切相关，表明VEGF与肿瘤浸润转移有关（P<0.05）。研究证明，胃癌组织中NF-κB蛋白表达与VEGF蛋白表达之间存