nf-κb在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

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1、NF?κB在非小细胞肺癌中的表达及临床意义匡志艳蒋超英孙逊李领香高秀华【关键词】NF?κB非小细胞肺癌浸润转移核因子?κB(nuclearfactorkappaB，NF?κB)是1986年Sen等［1］首先从成熟B淋巴细胞核抽取物中检出的，可与免疫球蛋白的κ链基因的增强子序列特异结合并促使κ链基因转录的核蛋白因子。NF?κB广泛存在于真核生物中，属于一个由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，目前的研究认为它与炎症、免疫反应、创伤、细胞增殖、细胞凋亡以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。NF?κB基因是转移基因家族的新成员，近年来研究发现NF?κB

2、活性的失控导致哺乳动物的系统肿瘤发生，在许多肿瘤中均可见到NF?κB的异常活化。本文重点对NF?κB与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系作一综述。1NF?κB概述1.1NF?κB的组成、分布和活化NF?κB分布十分广泛。通常情况下，NF?κB以同源或异源二聚体的形式与其抑制蛋白IκBs形成不具活性的复合物，存在于各型细胞的细胞质。在哺乳动物中NF?κB的亚单位有5种：分别为P50、P65(RelA)、P52、c?Rel、RelB，氨基末端都有由约300个氨基酸残基组成的Rel同源结构域(RHD)，内含DNA结构域、二聚体化功能域和核定位信号(

3、NLS)。最常见的NF?κB是由P65和P50组成的异源二聚体，也是其主要的活性形式。目前认为，NF?κB的激活途径有3种，其主要的过程都是通过磷酸化、泛素化等作用将静息状态下的NF?κB/IκB复合体进行加工或分离，暴露NF?κB上的NLS，使NF?κB转位于细胞核，与相应的靶基因结合，发挥调控基因转录的功能。NF?κB的靶基因表达产物可诱导IκB的再合成，IκB能进入细胞核，与NF?κB结合，使其从靶基因上的DNAkappaB位点上脱离，重新转位于细胞质，由此形成NF?κB活化与失活的循环。可使NF?κB活化的因素达150多种，如脂多糖

4、、活性氧、紫外线照射、病毒、细菌感染、肿瘤坏死因子(TNF)家族、白细胞介素(IL?1、IL?17、IL?18)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生长素、神经生长因子、胰岛素、血管紧张素II、血小板活化因子、H2O2、FasL甚至香烟烟雾、化疗药物(紫杉醇、阿霉素、喜树碱)等。1.2NF?κB的生物学功能NF?κB进入细胞核内后，与其靶基因启动子或增强子上的NF?κB结合基序结合从而诱导许多因子的转录。NF?κB的生物学功能非常广泛，它可调控超过200个靶基因，包括与细胞粘附有关的血管细胞粘附因子?1(VCA

5、M?1)、与细胞迁移有关的尿激酶型纤溶酶激活物(uPA)、基质金属蛋白酶(MMP)、与血管生成有关的血管内皮生长因子(VEGF)和与抗凋亡有关的Bcl?2、XIAP等。NF?κB被认为是调节免疫和应激反应的中心枢纽，然而过度的NF?κB活化却可导致病理状态。NF?κB与凋亡关系密切。目前的研究结果在NF?κB对细胞凋亡的调节方面结论不统一，多数学者认为含RelA亚基的二聚体抑制凋亡，而c?Rel亚基则有致凋亡的作用。越来越多的证据表明，NF?κB不仅与B细胞发育和功能有关，还与T细胞、胸腺细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、神经元的发育和功能有关，

6、因此NF?κB不仅参与感染、炎症、应激、免疫反应、细胞凋亡、肿瘤等病理过程，还参与细胞周期与细胞分化的调控等。经免疫组化的方法证实，NF?κB在正常组织中可出现微弱表达或不表达，证明正常情况下NF?κB处于不断的激活和失活的有序调控中，是细胞调节正常生理功能、维持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胃癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等中均检测到NF?κB的高表达。应用免疫技术发现，NF?κB在癌组织中的表达是一个渐进的过程，随着正常细胞向癌细胞的恶性转化，NF?κB的表达逐渐升高。王维等［2］通过对胃癌的研究发现：从正常粘膜→肠化→异型增生→胃癌的

7、发展过程中，NF?κBP65表达的阳性率依次为：0、34.78%、53.33%、60.98%，表达逐渐上升，且在低或未分化、进展期、有淋巴结转移和浸润至浆膜层的胃癌中显著增高，提示NF?κB的表达上调是胃癌的早期事件，并随着本病恶化程度的增加而增加，其表达水平对评价胃癌的恶性程度可能有一定的参考价值。NF?κB参与肿瘤的发生发展，与预后密切相关，是恶性肿瘤早期诊断及预后的重要参考指标。2NF?κB与NSCLCNF?κB与NSCLC的关系亦日益受到关注。NSCLC是最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的生长优势，进展迅速，预后差。近半个世纪以来肺癌

8、发病率和死亡率一直呈明显上升趋势，在多数发达国家居恶性肿瘤首位，在我国多数大城市肺癌发病率和死亡率也居恶性肿瘤前列。目前研究表明，肿瘤的发生不仅与细胞无限增殖有关，而且与细胞凋亡