慢性牙周炎对oletf大鼠肾脏病变影响及其机制探讨

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1、博士学位论文慢性牙周炎对OLETF大鼠肾脏病变的影响及其机制的探讨博士研究生：王丹指导教师：章锦才教授摘要研究背景近年来，随着国内牙周医学的快速发展，越来越多的口腔医生开始关注牙周疾病，尤其是发病率极高的慢性牙周炎。美国人慢性牙周炎的发病率约47．6％，中国人群其发病率更高。众所周知，慢性牙周炎是菌斑微生物引起的慢性非特异性炎症性疾病，以造成牙周组织破坏、牙槽骨吸收和病理性牙周袋的行为为特征。牙周炎是一种炎症性疾病，但是我们不能再将其看作是一种局限于局部炎症，它可能通过增加机体全身炎症负担和增强机体免疫反应的途径来影

2、响全身其它系统。目前，有大量研究证明了牙周炎和全身各系统的疾病相关联。其中它与2型糖尿病(type2diabetesmellitusT2DM)的研究引起极大关注。T2DM是一种危害极大、发病率极高的慢性病。随着老龄化的进程，糖尿病合并牙周炎的患者急剧增加。现已证明，牙周炎与T2DM互为对方的独立危险因素。慢性牙周炎可加重机体全身炎症状态，升高全身炎症因子水平，促进胰岛素抵抗，不利于血糖控制，进而影响T2DM及其并发症的发生和发展。而T2DM时，机体对炎症的免疫力增强，牙周组织局部分泌过多的炎性细胞、炎性因子和蛋白酶，

3、使得局部组织的破坏增加，加重牙周炎症程度。而2型糖尿病其最大的危害在于其远期的慢性并发症，其中之一糖尿病肾病(DiabeticKidneyDiseaseDKD)是糖尿病患者的主要死亡原因之一。DKD中文摘要的主要病理改变为肾脏细胞外基质．Ⅳ型胶原(胶原)的过度蓄积，产生肾小球硬化和肾间质纤维化。导致产生以上病变的机制复杂，但涉及几个关键的细胞因子和蛋白酶：转化生长因子B1(transforminggrowthfactor—B1TGF-p1)在肾间质纤维化和肾小球硬化中起着关键作用；基质金属蛋白酶系统中MMP．2(明胶

4、酶A)，MMP．9(tt斐J胶酶B)以及抑制因子TIMP．1是研究发现主要调节肾脏细胞外基质(extracellularmatrixECM)平衡的关键因子。目前对于牙周炎对T2DM的慢性并发症DKD影响的研究非常少[I】，且多为临床病例的观察。因此本研究拟采用应用价值极高，且与人类T2DM发病极其相似的自发型2型糖尿病动物模型OLETF大鼠，在其上复合慢性牙周炎建立两种疾病复合动物模型的方法，排除其他混杂因素的干扰，初步探讨牙周炎对T2DM发生发展的作用。分析T2DM时牙周炎是否会对肾脏功能和肾脏组织结构产生影响。并

5、通过检测与DKD发生密切相关的IV型胶原、TGF．131、MMP．2，MMP．9，TIMP．1蛋白表达和基因转录水平的差异，进一步分析牙周炎对T2DM大鼠肾脏病损是否存在影响及其影响的病理机制，为进一步研究牙周炎与T2DM及DKD的相互关系建立可靠的实验基础，为临床多学科联合诊断，治疗和预防提供证据。第一章OLETF大鼠慢性牙周炎模型的建立目的在OLETF大鼠到达糖耐量受损期时，通过牙周局部丝线结扎联合牙周局部涂菌建立糖尿病复合牙周炎模型，为下一步研究牙周炎对T2DM大鼠肾脏功能及肾脏病损是否存在影响及其影响的病理机

6、制奠定基础。方法(1)自发性2型糖尿病OLETF大鼠(0组)，4周龄，雄性，30只；同种系同周龄糖耐量正常的LETO大鼠(L组)，雄性，20只。每4周行一次口服糖耐量检测，按29／蚝予50％葡萄糖溶液灌胃，依据OGTT试验的结果判定，血II博士学位论文糖峰值>16．7mmol／L和葡萄糖灌胃后120min血糖>11．1mmol／L诊断为糖尿病，具备上述条件之一者为糖耐量受损(ImpairedGlucoseToleranceIGT))。36周龄时，将到达糖耐量受损期(IGT期)OLETF大鼠26只，随即分为两组，一组附

7、加牙周炎(OCP(+)组)(n=13)，另外一组对照(OCP(．)组)(n=13)；LETO大鼠也随机分为两组，一组附加牙周炎(LCP(+)组)(n_10)，另一组为正常对照(LCP(．1组)(11-10)。(2)CP(+)组大鼠给予丝线分别结扎于左、右上颌第一磨牙(molar1，M1)及第二磨牙(molar2，M2)牙颈部，并在结扎处牙周涂抹四种牙周常见致病菌混悬液。定期检查丝线，有脱落者及时重新结扎并涂菌。(3)每4周行一次OGTT，测体重，观察其体重和血糖的变化。并在36周龄和46周龄时，尾静脉采血测定其血清胰

8、岛素水平的动态变化并计算糖尿病人胰岛素抵抗稳态模型(Homeostasismodelassessment．insulinresistanceHOMA-IR)值。(4)56周龄时，处死所有实验大鼠，采集血清检测大鼠血脂水平；收集组织样本，颌骨样本采用Micro．CT扫描，EDTA脱钙后HE染色，观察牙周炎症状态。四组之间的整体比较采用2×2析因设