作用于β淀粉样蛋白的药物筛选与分析及其相关机理初探

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1、论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：血太每日期：土∞群舌月少日学位论文使用授权说明本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的

2、的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。学位论文作者签名：益畚露日期：a吗殍6月>日导师签名日期：少p月纱日第一章引言弟一早亏I苗随着人类平均寿命的逐年增加，包括中国在内的许多国家都已经或即将步入老龄化社会，老年期痴呆(seniledementia，SD)成为威胁人类健康和晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆【l】主要包括老年性痴呆即阿尔茨海默病(A1zheimerdisease，

3、AD)、血管性痴呆(vaSculardementia，VD)和混合型痴呆(mixeddementia)等，已经成为发达国家继心血管疾病、肿瘤、中风之后的第四位死因【2I，随着全球人口老龄化，估计在世界范围内约有1700～2500万人罹忠AD，给家庭和社会带来沉重的负担，成为严重危害老年人健康的公共卫生和社会问趔3。。人类进入二十一世纪所面临的人口老龄化，使老年期痴呆成为国内外医学研究的重点课题之一。根据国内外的流行病学研究，结果【4，5】一致表明：AD患病率随年龄增长而增加，年龄每增加5岁，AD患病率几乎

4、翻一番；65岁以上患病率约为5％～10％，85岁以上为15％～20％或更高，而女性多于男性。美国国立卫生研究院(NIH)的统计报告【6】预测：未来四十余年内，痴呆患者在美国将呈阶梯样增长；至2050年，痴呆患者将达1400万。Zhang等【7】在1997～1998年对我国部分城市进行流行病学调查，在55岁及以上的人群中，AD患病率为2．1％(732／34807)。目前我国老年人绝对数已达1亿以上，到2030年将达到3．75亿，占人口总数的24．75％。我国在2l世纪上半叶亦将成为老龄化国家，65岁以上的老

5、龄人群中约3％～5％患有痴呆【8】。这对人口众多的中国来说，是一个庞大的数字，这部分人群的医疗、社会保障系统开支将是无法衡量的。因此积极探讨AD的病因和发病机制，寻找有效的防治措施，已成为亟待解决的社会问题。1．1．阿尔茨海默病概述痴呆(dementia)是在意识清醒的情况下全面持续的智能障碍，是获得性进行性认知功能障碍综合征。AD是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的老年痴呆。1907年，德国学者AloisAlzheimer作用于口淀粉样蛋白的药物筛选与分析及其相关丰『u

6、里初探博士首次报告了题为anunusualdiseaSeofthecerebralcortex的论文介绍老年性痴呆【91，后人为了纪念他，特将此类疾病命名为Alzlleimerdisease，国内一般译为阿尔茨海默病。AD是一种中枢神经系统退行性病变，患者的临床特征为隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和行为异常；记忆障碍尤其是近期记忆障碍是其早期突出临床特点，并伴有幻觉及／或妄想、易激惹，多伴有人格改变。罹患AD者除了上述智能及精神症状外，往往不伴有其他神经系统体征。AD的病因和发病机制尚未完全明确，存在

7、多种假说，流行病学调查研究【101提示，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Do、Ⅳn综合征等可增加患病风险；ApoE2等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。迄今为止，AD还没有根治办法，早期发现、早期干预是重要的防治措施。AD根据发病年龄和家族聚集性，分为家族遗传性AD(FamilialAlzlleimerDisease，FAD)和散发性AD(SporadicAlzheimerDisease，SAD)两种。家族遗传性老年性痴呆又分为早发型(又叫早老

8、性痴呆，多发病在40～60岁)和晚发型(多发病在65岁以上)。目前，AD的诊断主要根据美国的国立神经病学、语言障碍和卒中一阿尔茨海默病及相关疾病协会(Natio腿lInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-AlzheimerDiseaseandRelatedAssociation，NINCDS／ADRDA)推荐应用的Alzheimer病的临床诊断标准【1