humanin通过抑制nmda受体nr1亚基表达增加与nr2b亚基磷酸化在兴奋性神经毒中发挥保护作用

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1、山西医科大学硕士学位论文Humanin通过抑锋ilJNMDA受体NRl亚基表达增加禾IINR2B亚基磷酸化在兴奋性神经毒中发挥保护作用．乩—^，刖吾过量谷氨酸(Glu)对NMDA受体的过度兴奋引起的神经元损伤直至死亡，称之为兴奋性神经毒。大量资料表明，兴奋性神经毒参与多种急、慢性神经退行性疾病如中风、癫痫、亨廷顿氏症、早老性痴呆、帕金森氏症等病理过程。Glu是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的兴奋性神经递质，通过激动代谢型受体和离子通道型受体而发挥作用。离子型受体又分为NMDA受体和非NMDA受体(包括AMPA受体和海人藻酸受体)。在生理条件下Glu通过激活相应的受体

2、在生长发育、突触可塑性、学习与记忆过程中发挥重要作用。而当中枢神经系统Glu蓄积过多，过度激活AMPA受体及NMDA受体，导致Na+、C1一大量内流，引起细胞急性渗透性肿胀以及细胞内Ca2+超载，继而引起CaM依赖性一氧化氮合酶(NOS)的激活产生N0以及氧自由基生成的一系列病理反应，最终导致神经元凋亡、坏死等兴奋性细胞毒性作用n。31。NMDA受体由NRl、NR2、NR3三类同源序列的家族基因进行编码，分别决定组成NMDA的三类亚单位(NRl、NR2A-D、NR3A-B)的蛋白表达。NMDA受体主要由2个NRl亚单位结合NR2亚单位家族中的一类组成四聚体复合物，形成

3、的不同受体亚型有NRl／NR2A、NRl／NR2B或NRl／NR2A／NR2B[41。现已明确NMDA受体的NRl为功能性基团，是NMDA受体通道的必需组成成分，而且NRl蛋白的表达量可代表NMDA受体的数量；NR2本身不具有NMDA受体的功能活性，但与NRl聚合共表达时可赋予NMDA受体通道不同的电生理学和药理学特性哺刊，如NR2B亚单位磷酸化后可抑制M92+对NMDA受体通道的阻断作用而增强Ca2+的内流。利用雄性成年SD大鼠进行的水迷宫实验，通过NMDA受体NRl亚单位蛋白含量的检测分析，显示NRl表达量高的SD大鼠，新事物探究能力与空间学习能力较强，表明NRl

4、亚单位蛋白基础表达量与新事物探究能力和空间学习能力具有相关性n1。在小鼠海马局部CAl区，通过NRl基因敲除的动物模型，发现小鼠成年后出现空间记忆的严重受损及LTP诱导产生障碍∞3。而细胞内增加的Ca2+与CaMKII相互作用后，通过NR2B亚单位引起NMDA受体磷酸化，减弱M92+对NMDA受体通道的阻断作用，从而参与LTP诱导形成例；在大脑组织中Src家族酪氨酸激酶Fyn可磷酸化NR2B中Tyrll05、Tyrl387由此介导海马LTP的形成¨引。此外，Ryota等利用体外培养的大脑皮层神经元经过锂的预处理后，NMDA受体NR2B亚单位总蛋白的表达未发现改变，但却

5、明显降低了NR2BTyrl472磷酸化的水平，提示锂通过NMDA受体NR2BTyrl472磷酸化水平的下调来拮抗谷氨酸诱导的兴奋性神经毒而发挥其神经保护作用n¨。NMDA受体功能多样性源于NMDA受体亚单位的选择性表达、受体亚单位形成的不同受体亚型以及受体亚单位磷酸化状态等n2。61。因此探讨NMDA受体NRl亚单位表达量的改变以及NR2(尤其是NR2B)磷酸化水平的变化，对理解生理条件下NMDA受体功能及病理条件下兴奋性神经毒作用显得尤为重要。1山西医科大学硕士学位论文Humanin(HN)是一种新近发现的神经保护肽。由日本学者Hashimoto等在AD患者未累及病

6、变的枕叶中，通过基因测序的死亡陷阱筛选方法获得的一种由75bp的开放读码框架(ORF)编码的含24个氨基酸残基的多肽n71。研究证实，HN能特异性的抑制家族性阿尔茨海默病(familialA1zheimerSdisease，FAD)基因突变及B一淀粉样蛋白(B--amyloidbetapeptide，AB)沉积等诱发的神经元死亡n引。现已明确HN的24个氨基酸序列形成一级线性结构，Leu9一Leul2为疏水核心区且具有信号肽结构特征；HN主要以同源二聚体的形式发挥其神经保护作用，线性结构中Ser7和leu9的突变可影响HN同源二聚体的形成n卿引。以上所述提示，HN可能

7、通过胞外分泌过程作用于细胞膜上某特异性受体的介导而发挥神经保护效应。近期研究表明，HN亦可通过抑$IJBcl-2家族细胞前凋亡蛋白Bid、Bim、Bax而发挥保护作用晗卜2别。本实验室前期研究也观察到，经毒模型中引起的神经元损伤发挥保护作用，HN对于缺血、缺氧及在NMDA诱导的兴奋性神表明HN可能具有广泛的神经保护作用。在神经元生长发育及突触形成的不同阶段，不同脑区的NMDA受体亚型及定位存在明显差别。大鼠胚胎期，NR2B亚单位的mRNA在脊髓和丘脑中的表达均处在较低的水平。刚出生的新生大鼠NR2B亚单位的mRNA在大脑皮质、海马、新纹状体等区域显著