mirnas靶向调节人牙周膜细胞骨向分化中plap-1基因表达研究

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1、南方医科大学2009级博士学位论文miRNAs靶向调节人牙周膜细胞骨向分化中PLAP一1基因表达研究StudiesonmiRNAswhichregulatePLAP-1expressioninosteog,"different。ationofperiodontalligamentcellsosteogenlcltterentlatlonoIperiodontalllKamentcells课题来源：广东省高等学校人才引进科研资助项目(Z1030270)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员外科学

2、李长霞吴补领教授刘洪臣教授陈松龄教授邵龙泉教授周磊教授赵建江教授殷学民教授陈仲伟教授论文评阅人张志光教授张雄教授章锦才教授2012年5月广州博士学位论文miRNAs靶向调节人牙周膜细胞骨向分化中PLAP一1基因表达研究研究背景博士研究生：李长霞指导教师：吴补领教授摘要牙周组织(periodontaltissues，PDT)包括牙龈、牙周膜及矿化组织牙骨质和牙槽骨。由于其组成多样性及软、硬结缔组织、上皮之间相互作用使牙周组织发生改建与愈合比一般软组织更复杂。正常牙周组织具有改建再生能力，如牙齿生理移动过程中有牙

3、周膜改建，牙骨质、牙槽骨新骨形成，特别是成骨现象，主要是生理反应，不是病理损伤组织再生。当牙周病理损伤发生炎症时波及牙周膜和牙槽骨，引起牙周附着丧失甚至导致牙齿缺失，其再生能力非常有限，影响功能和美观。现代最有效牙周治疗概念要求实现牙周组织再生(periodontaltissueregeneration，PDTR)，即有新的牙槽骨、牙骨质及插入其中的胶原纤维产生。牙周再生修复是一个复杂的连续过程，其中矿化是牙周硬组织形成的重要阶段，在这一生物矿化过程与钙盐的沉积、碱性磷酸酶活性有关，这是一个重要课题，其中调节

4、牙周组织矿化相关细胞向有利于牙周组织再生方向发展的相关因素研究是未来研究的方向。牙周膜细胞(periodontalligamentcells，PDLCs)是一个异质性间充质细胞群，组成具有多样性特点，包括成纤维细胞、成骨细胞、成牙骨质细胞以及这些细胞的前体细胞和具有多向分化潜能的干细胞，具有可分化为成骨细胞和成牙骨质细胞等矿化细胞的能力，因此具有极高的骨向分化潜能。有趣的是，在体内中文摘要正常环境下，PDL为坚韧而富有弹性的结缔组织且终生不被骨质化，保持着一种自身稳定(homeostasisofperiodo

5、ntium)的动态平衡。牙周膜细胞在维持这种自身稳定的过程中起着极其重要的平衡作用，有研究显示牙周膜细胞相关多种因素如基因、蛋白、细胞因子等参与组织再生和自身稳定平衡过程的调节，而有关牙周膜细胞在组织再生与自身稳定过程中的分子调节机制和分子调节信号通路等之间关系目前尚不清楚。牙周膜相关蛋白l(periodontalligamentassociatedprotein．1，PLAP．1)是新近发现的牙周组织专一性胞外基质蛋白(Extracellularmatrix，ECM)，是一种牙周膜钙化和矿化调节剂，在牙周膜

6、新陈代谢，牙周组织改建、再生和维持牙周组织稳定中发挥重要作用的基因。2006年由Yamada等．首次发现并命名为PLAP．1，报道其极高表达于牙周组织，证实PLAP．1的表达水平随牙周膜细胞矿化而升高。随后，多家实验室的数据显示，FGF．2抑制PLAP．1的表达，而BMP．2上调PLAP．1的表达；PLAP．1在牙周膜中发挥了负性调节牙周膜细胞分化和矿化的作用，阻止牙周组织发生非生理状态下的骨化；以小鼠牙周膜细胞为模型，过表达PLAP．1使得碱性磷酸酶活性和形成矿化结节的能力受到抑制，通过调节BMP．2的活性

7、抑制了牙周膜细胞的分化和矿化；PLAP．1阻碍BMP一2与其受体BMPR．IB的结合，抑制了BMP．2信号通路，从而抑制了矿化分化。PLAP．1在牙周韧带中的表达受到矿化相关因子FGF，Smad，BMP．2，Runx2等影响，但具体的分子调节机理，尤其对PLAP．1基因转录后水平的调节机理目前尚不明了。microRNAs(miRNAs)是一类进化上保守的非编码小分子RNA，广泛存在于真核生物中，是一组不编码蛋白质的短序列I斟A，它本身不具有开放阅读框(ORF)，通常的长度为20--一24nt，但在37端可以有

8、1～2个碱基的长度变化，具有在翻译水平调控基因表达的功能。尤其miRNAs是参与靶基因功能作用调节的重要因子，具有组织特异性和时序性，在转录后水平抑制或降解蛋白翻译，成为近几年的研究热点。有关牙周膜细胞骨向分化调节组织特异性基因的miRNAs研究很少，参与调节牙周膜细胞成骨分化特异性基因的miRNAs差异表达及功能调节作用的研究国内外尚未见报道。特别是有关miRNAs在转录后水平对牙周膜相Il博士学