mir--7和epha3双向调节参与小细胞肺癌多药耐药机制研究

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1、南方医科大学2011级博士学位论文miR一7和EPHA3双向调节参与小细胞肺癌多药耐药机制研究BidireetionalregulationofErythropoietin—producinghepatocytereceptorA3(EPHA3)andmiR-7involvedinmultidrugresistanceinsmaUceUlungcancermUltldrUgreSlStanCelnSma儿Ce儿IUngCanCer课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委

2、员会主席答辩委员会成员答辩秘书彭娟郭琳琅肿瘤学学术型博士研究生第二临床医学院王连唐教授云径平教授申洪教授张绪超教授张健教授李曼医生2014年5月21日广州原创性声明南方医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所里交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。除与外单位合作项目将予以明确方式规定外，本研究已发表与未发表成果的知识产权均归属

3、南方医科大学。本人承诺承担本声明的法律效果。作者签名：勃嘲日期．卅7D年朔≯7日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南方医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打“~／”)：1、保密口，在一年解密后适用本授权书。2、不保密口。作者签名：导师签名：日期：洲垆J

4、月彩日}日期豳哗年厂膨／日博士学位论文m僻7和EPHA3双向调节参与小细胞肺癌多药耐药机制研究博士研究生：彭娟指导教师：郭琳琅摘要研究背景肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，是导致死亡的主要原因。小细胞肺癌(smallceUlullgcaIlcer，SCLC)是支气管肺癌中未分化癌分型，约占全部肺癌的15％。由于较早发生较强的侵袭性和早期发生血行转移及淋巴转移，预后极差。虽然小细胞肺癌患者早期对一线化疗方案(足量EP方案：依托泊式或伊立替康+顺铂／卡铂)敏感，但由于极易出现多药耐药(mmtidrugre

5、si咖ce，mR)现象而导致治疗失败。因此，化疗抗药性机制己成为近年来小细胞肺癌临床治疗急需解决的重要问题之一。目前SCLC耐药机制研究已取得一定进展，研究发现MDR的分子遗传基础是复杂的，涉及多个进程，如药物转运，药物代谢，DNA合成和修复，细胞的存活和凋亡，许多具体的分子机制尚不完全清楚。EphA3属于R1X基因家族中第一大亚群Eph受体家族，编码含983个氨基酸的跨膜蛋白质，在胚胎发育过程中广泛表达，在神经系统和心脏中表达水平最高，在脑、肺、膀胱、前列腺和结肠中表达水平较低。在被确定发生Epl

6、A3基因突变的肺癌、结肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤等肿瘤，激酶活性或与Ep㈦n配体结合受损，和／或细胞表面受体分布水平减少。本课题组已将SCLC的多药耐药细胞株NCI．H69AR进行基因芯片检测，其中与母株NCI．H69相比较，NCI．H69AR中EPHA3表达显著降低，且进一步经qRT-PCR和WeStemBlot证实。结果提示EPHA3可能参与了SCLC耐药性的调控。目前，摘要Epl认3在SCLC中的表达以及在SCLC细胞株多药耐药性的作用机制尚未清楚。microI矾As(miI斟As

7、)是近年来在真核生物中发现的一类由18．24个核苷酸组成的非编码砒蛆。成熟的IIliRNAs通过靶基因3’UTR的部分序列互补区域来调控靶基因，通过翻译抑制或111】刚A降解来调控删[斟A蛋白表达。miI矾As在调控细胞发育时期，细胞增殖和细胞凋亡的基因表达中发挥重要作用。由于许多相同的生物过程与癌症化疗敏感性和耐药性相关，因此，miRNAs被认为与药物的敏感性和耐药性有关，而且这一假说在越来越多的癌细胞株中被证实。如有报道称，在肺腺癌中miR-100下调表达，导致PlK．1过表达，且致对多西紫杉醇

8、化疗耐药。利用生物信息学分析，miR-7对EPHA3可能具有靶向调节作用。目前研究表明，miR-7在人胰腺胰岛细胞中高度表达；在多种肿瘤中表达下调，但经转染后，过表达的miR-7通过EGFR／P13I∽气l(t靶向通路使肿瘤细胞的生长明显受抑制，或增加对放疗的敏感性，被认为是肿瘤抑制基因。然而，也有报道称，在非小细胞肺癌细胞株CLl．5和A549研究中，EGFR通过Ras／】琅K／Myc通路激活miR-7，并且高表达的miR．7抑制其靶基因EI江的表达，从而促进肿瘤的