hoxa1参与小细胞肺癌多药耐药及机制研究

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1、南方医科大学2009级博士学位论文HOXAl参与小细胞肺癌多药耐药及机制研究HOXAlisinvolvedinmulti--drugresistanceofsmallcelllungcancer课题来源：专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员肿瘤学肖法嫂郭琳琅教授论文评阅人葛曰萍教授邵春奎教授闫玉生教授2012年5月30日广州授一授一授一授一授教一教一教一教一教器一民一萍一峰一明尊一为一秀一振一森陈一张一张一杨一汪博士学位论文IIIIJIIIIIIllIllllllJrlll[10Y2257536HOXAl参与小细胞肺癌多药耐药及机制研究硕士研究生：肖法嫂指导

2、教师：郭琳琅教授摘要研究背景原发性肺癌是当今世界上严重危害人类健康和生命的常见恶性肿瘤之一。●根据肿瘤组织形态学的不同，肺癌主要分为小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌)，SCLC发病率约占原发性肺癌的15％，分化程度低，易较早发生血行转移，预后极差。虽然SCLC对初始化疗比较敏感，但极易发生多药耐药(multi-drugresistance，MDR)现象，从而导致化疗失败。因此，SCLC的多药耐药性是目前SCLC基础应用研究和临床治疗亟待解决的问题之

3、一．同源异型盒(homeobox)基因是细胞分化、增殖和凋亡等生物学过程的关键调节基因，参与胚胎发育和个体生长的调节。哺乳动物的同源异型盒基因分为两类，其中有一类成簇排列在染色体上并按前后轴(A．P)的方式表达，称I类同源异型盒基因(A．P型)，又称HOX基因；另一类散布在不同染色体上，称为非I类同源异型盒基因(非A．P型，non．HOX，paraHOX)，又称非丛集基因、分散(歧义)的同源异型盒基因。人类HOX基因至少有39个，分为A、B、C、D四簇，分别位于不同的染色体7p15、17p21、12q13和2q31上。每簇包含有9．11个基因沿DNA序列3'-5’依次同源排列

4、。若同源异型盒基因表达出现异常，不仅会导致个体发育和组织器官形成过程中出现异常形态结构，还可导致中文摘要前列腺癌、宫颈癌、口腔癌等恶性肿瘤的形成。也有研究表明同源异形盒基因可以调节肿瘤的凋亡或耐药性。Zhang等发现，人乳腺癌细胞自分泌人生长激素后可增加HOXAl的表达和转录活性，HOXAl可以通过对BCL．2表达的上调而增加细胞的存活，还可以使乳腺癌细胞逃避阿霉素诱导的凋亡。E—cadherin通过Racl增加乳腺癌细胞中HOXAl的表达，进而促进细胞增殖及减少细胞凋亡。然而，HOX基因是否参与小细胞肺癌细胞的凋亡和耐药性的产生，目前尚无相关报道。MicroRNAs(miR

5、NAs)是近年来在真核生物中发现的一类由19．25个核苷酸组成的非编码RNA，广泛存在于线虫、果蝇、小鼠和人等物种，通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起靶mRNA的降解或抑制其翻译，从而对靶基因进行转录后的表达调控，在多种生物学活动包括细胞分化、增殖、凋亡和细胞周期改变等过程中发挥重要的调控作用。已有研究发现miRNAs可通过调节靶基因的表达参与调节肿瘤细胞的耐药性，这些靶基因包括药物转运、细胞凋亡、增殖、周期变化等相关基因，HOX基因就是其中之一。已有研究表明HOX基因表达与miRNAs密切相关，某些miRNAs与HOX基因的染色体所在位点具有密切联系。miR．10a和mi

6、R-196．1位于染色体17q21的HOXB簇中间，miR．196．2位于染色体12q13的HOXC簇的HOXC9与HOXCl0之间等。miR-196对HOX基因簇中平行进化基因HOXB8、HOXC8和HOXD8的遗传信息具有进化保守的互补性，可介导HOXB8和HOXC8表达缺失。Chen等将miR．130a结合于HOXA5的3'-UTR后，下调HOXA5的表达，从而促进血管生成过程。DNA甲基化(DNAmethylation)是目前研究得最多的表观遗传学内容，是指在生物体内DNA甲基转移酶(DNAmethyl．transferase，DNMT)催化甲基供体S．腺苷甲硫氨酸(

7、S．adenosylmethione，SAM)提供一个甲基结合到CpG二核苷酸中的胞嘧啶变成5．甲基胞嘧啶(5．mC)的过程，不仅在基因表达调控、细胞增殖、分化发育及基因印迹等方面起着重要作用，而且与肿瘤的发生发展关系密切。HOX基因的甲基化在多种肿瘤中都有发生，越来越多的研究发现在肺癌中的基因甲基化的存在，但在SCLC耐药过程中基因的甲基化尚未见报道。博士学位论文目的比较SCLC多药耐药细胞株(H69AR)和敏感细胞株(H69)中基因表达差异，选取HOX基因家族中表达差异显著的成员进行研究，分析其对S