klotho基因逆转肺腺癌顺铂耐药及其机制的研究

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1、分类号：R56密级：单位代码：10312学号：20112083南京医科大学博士学位论文题目：塑Q鱼Q基因逆莹瞌逮痤邀鱼煎药区基狃剑鲍研究作者姓名：指导教师：学科专业：学院名称：完成时间：王雁吴剑卿教授老年医学南京医科大学第一临床医学院二。一四年五月南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律

2、后果由本人承担。作者签名：导师签名：日期：M年f-月衫日弋吼渺年厂月谥学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打“√”)：l、保密口，在一年解密后适用本授权书。2、不保密口。作者签名：励沙导师签名奠I伽Y丌。¨’＼日期：出峰r月％日期：砂，噼朋消目录

3、中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．7第一章l【10mo基因与非小细胞肺癌顺铂耐药的相关性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··13材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．16结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯，⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．56第二章ldotho

4、基因在体内对非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂敏感性影响的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··57前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··57材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．57结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··78讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··84小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．86总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．86参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··87综述：抗老化基因Klotho的最新研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．-95附录一缩略词对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-119附录二博士期间发表文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．122致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．124南京医科大学博士学位论文摘要研究背景：肺癌是目前全世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤之一，在我国随着工业化的进展和人们生活方式的转变，也成为发病率最高的恶性肿瘤之一。近年来在肺癌的治疗方面，尤其是化疗药物方面取得了长足的进步

6、，但5年生存率仍不足15％。多数患者因为化疗耐药，而导致化疗效果不佳。顺铂是化疗的基石，因此研究顺铂耐药的机制以及克服顺铂耐药是很有前景的一个方向。Klotho(K1)基因是fljKuro—O等在1997年研究自发性高血压时偶然发现的，后确认Klotho基因缺失露-I(KI．／-)的表型类似人类的衰老表现，包括寿命缩短、动脉硬化、皮肤肌肉萎缩、认知障碍、运动神经元受损、软组织钙化、听力下降、骨质疏松。反之，Klotho基因高表达可延长实验动物的寿命，说明它是一个衰老抑制基因。当Ⅺ表达异常时，出现一系列与衰老及与衰老密切相关的疾病，

7、提示Klotho基因在衰老和衰老相关疾病的发生中起着重要作用。近年来越来越多的研究显示l(1基因还是一个肿瘤抑制基因。Wolf'等采用组织芯片的方法，比较正常乳腺组织、早期浸润型导管癌及原位导管癌和相应癌旁组织中KL蛋白的表达情况，结果发现在所有正常乳腺组织中KL高表达，癌旁组织中的表达率为90％，而早期浸润型导管癌中表达率为22％，原位导管癌为17％。聚合酶链式反应(PCR)方法分析正常乳腺细胞与不同分化程度癌细胞中基因信使RNA水平，结果显示正常乳腺细胞与分化程度高的癌细胞中KL高表达，而分化程度低的细胞中KL低表达。进一步的

8、实验发现KL抑制乳腺癌细胞的生长主要通过以下方式：抑带lJinsulin／IGF一1信号通路的激活，上调激活FGF信号通路。乳腺癌细胞株MCF一7转染该基因后，可以抑*JJIGr．1受体酪氨酸的磷酸化，从而抑制信号下游IRS一1、AKTl、GSK3