RBM5基因逆转人肺腺癌EGFR-TKI获得性耐药的分子机制研究

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1、分类号：R563.9单位代码：10183研究生学号：2015741010密级：公开RBM5基因逆转吉林大学人肺腺癌博士学位论文EGFR-TKI获得性耐药的徐艳玲分子机制研究徐艳玲2018年4月吉林大学RBM5基因逆转人肺腺癌EGFR-TKI获得性耐药的分子机制研究ThemolecularmechanismstudyontheRBM5genereversingacquiredresistancetoEGFR-TKIinlungadenocarcinoma作者姓名：徐艳玲专业名称：内科学研究方向：肺癌发病分子机制及靶向治疗指

2、导教师：张捷教授学位类别：医学博士培养单位：第二医院论文答辩日期：2018年05月28日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席李玉新教授东北师范大学委员王丽教授东北师范大学佟倜教授吉林大学第二医院李东复教授吉林大学第二医院杨俊玲教授吉林大学第二医院王珂教授吉林大学第二医院2未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责

3、任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《

4、中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：内科学论文题目：RBM5基因逆转人肺腺癌EGFR-TKI获得性耐药的分子机制研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市自强街218号，130041作者联系电话：15584213836本论文在以下项目资助下完成国家自然科学基金项目（81472169，2015年1月—2018年12月）

5、吉林省科技发展计划项目（20150101179JC，2015年01月—2017年12月）中文摘要RBM5基因逆转人肺腺癌EGFR-TKI获得性耐药的分子机制研究背景：最新统计数据显示：肺癌的发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤的首位，严重威胁人类的健康并且增加社会负担。而NSCLC的发病率约占肺癌总发生率的70%-80%，且约80%在最初发现时就已经是中晚期。因此，肺癌分子靶向治疗的研究成为热点，其中EGFR是治疗靶点之一。吉非替尼为代表的小分子靶向药物EGFR-TKI以其特异、高效、副作用小的特点，而被广泛的推广和临床应用

6、。几个大型的III期临床试验的分析结果表明：NSCLC患者在应用EGFR-TKI药物后客观缓解率高达58%至83%之间，中位无进展生存期可延长至10-16个月。但是近来发现，许多EGFR-TKI治疗有效的患者在疗程至1-2年期间会出现病情迅速进展和恶化，即出现了EGFR-TKI的获得性耐药，使方兴未艾的分子肿瘤靶向药物治疗陷入瓶颈。因此，探讨EGFR-TKI耐药的分子机制找到延缓和逆转的靶点和途径是临床亟待解决的问题，更是分子肿瘤靶向治疗中急需攻关的重大的科学问题，也成为了目前肺癌分子靶向治疗研究的热点。RBM5是一种新

7、的肿瘤抑制因子，主要分布于细胞核中，通过识别并结合mRNA调节相关基因的选择性剪切，来调控细胞周期和凋亡等过程，与肺癌的发生发展密切相关。我课题组前期研究发现，上调RBM5后可逆转人肺腺癌耐药细胞株对顺铂的耐药性，同时可下调Wnt/β-catenin信号通路。又因Wnt/β-catenin与细胞的增殖、分化和凋亡密切相关，并可以调控EGFR通路的传导。因此，我们推测：RBM5可能与EGFR-TKI获得性耐药相关，该基因表达水平的下调可能是获得性耐药的机制之一。故对RBM5的表达进行调控有望成为肺癌治疗和逆转耐药的新靶点。

8、为验证此假说，我们分别通过体外和体内两个层面，以人肺腺癌细胞PC9及其耐吉非替尼细胞株PC9/AB2细胞为研究对象，以RBM5及Wnt/β-canteninI通路为靶点，通过增强RBM5基因的表达及联合应用Wnt/β-catenin通路特异性抑制剂ICG-001，比较耐药细胞对吉非替尼敏感性的变化，同时比较Wnt/β