靶向阴离子交换蛋白1的胃癌靶向治疗研究

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1、上海交通大学博士学位论文靶向阴离子交换蛋白1的胃癌靶向治疗研究姓名：索文昊申请学位级别：博士专业：病理学与病理生理学指导教师：傅国辉20120418上海交通大学博士学位论文中文摘要靶向阴离子交换蛋白1的胃癌靶向治疗研究摘要在中国，胃癌是常见恶性肿瘤，死亡率位居恶性肿瘤相关死亡的第3位。虽然早期胃癌通过外科手术是可控的，但晚期胃癌由于缺乏有效的治疗手段，预后不良。因此，阐明胃癌的发生机制、发现胃癌特异生物靶标并进行有效生物治疗是胃癌防治研究领域的重大问题。课题组前期研究发现，阴离子交换蛋白I(Anionexcha

2、ngerl，AEl)在胃癌细胞出现高频率表达并发生转膜障碍，在胃癌细胞浆内与肿瘤抑制蛋白p16相互作用扣押后者于细胞浆，AEI表达与胃癌患者的低5年生存率显著相关。这些结果提示，AEl的表达参与了胃癌的发生过程，阻断AEl表达可能抑制或逆转胃癌的进展。在本研究中，我们进一步证明了AEl在胃癌发生中的作用，构建了AEl过表达和RNA干扰载体，通过稳定转染、westernblot和细胞计数方法证明过表达AEl增强胃上皮GES．1细胞活力，p16向胞浆转移；相反，抑制胃癌细胞内AEl表达则显著抑制胃癌细胞增殖，p16

3、入核。在此基础上，本课题基于RNA干扰策略、进一步开展了针对AEl的小鼠胃癌靶向治疗研究。我们分别建立了两个小鼠胃癌实验模型，即通过在裸鼠皮下接种一定数量的人胃癌细胞系SGC7901建立的裸鼠胃癌种植瘤模型(模型I)，以及通过化学致癌物N．甲基．N．亚硝基脲(N．methyl．N．nitrosourea，MNU)和幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，H．pylori)联合灌胃诱发C57小鼠发生胃癌的模型(模型II)。在模型I中靶向AEl的siRNA显著抑制了肿瘤组织内AEl表达，抑制了肿瘤细胞生

4、长。在模型II中，靶向AEl的siRNA显著抑制了小鼠胃癌的发生率。但与对照组相比，实验组小鼠不典型增生的发生升高，说明靶向AEl阻断或逆转了小鼠癌前病变的恶性转化进程。上述靶向治疗过程没有抑制小鼠的造血功能或引发异常免疫反应。以上结果在分子、细胞及在体水平证实AEl是胃癌的特异靶标，靶向AEl对小鼠胃癌有显著的预防及治疗作用。关键词：阴离子交换蛋白1，胃癌，siRNA，靶向治疗上海交通大学博士学位论文英文摘要THEANIoNEXCHANGER1．TARGETEDTHERAPYOFGASTRICCANCERAB

5、STRACTGastriccanceristheleadingcancerdiagnosisandthethirdmostcommoncauseofcancer-relateddeathinChina．Althoughorgan-confinedgastriccancerisoftencurablebysurgery,metastaticorintractablegastriccancerisdifficulttotreatduetothelackofeffectivetreatmentmodalities．T

6、herefore，improvementinthetherapyofrecurrentormetastaticgastriccancernowdependsonimprovingOurunderstandingofthecomplexmolecularmechanismsgoverningtheprogressionandaggressivenessofthedisease．Wepreviouslyfoundthathumananionexchanger1(AE1)isfrequentlyexpressedin

7、gastriccarcinoma，whereitfailedtotraffictotheplasmamembrane，butinteractedwithtunlorsuppressorp16inthecytoplasm．ClinicalanalysisindicatedAElexpressionisassociatedwithalow5-yearsurvivalrateofgastriccancerpatients．ThesefindingsstronglysuggestthatAE1isinvolvedino

8、neormoreofthestepsleadingtogastriccancerprogression，andimpliesthattheknockdownofAE1mightbeallalternativetherapyforgastriccancelespeciallyintractablecancerInthisstudy,wefurtherinvestigatedtherole