胃癌靶向治疗的分子基础

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1、胃癌靶向治疗的分子基础【摘要】　　胃癌的死亡率在全球癌症死亡率中居第二位，而在中国、日本、韩国等亚洲国家其死亡率更是居于榜首。不幸的是，大多数胃癌患者确诊时疾病已经进入晚期，此时传统的手术治疗、化疗及放疗都不能有效降低患者的死亡率。近几十年来一种新的治疗模式——肿瘤分子靶向性治疗正逐渐在抗肿瘤治疗中占据自己的舞台，并显示出良好的应用前景。本文将就目前该领域的研究热点，结合本实验室的研究成果，从胃癌靶向性分子的筛选与应用、调整肿瘤微环境和抗肿瘤免疫治疗等三方面对胃癌靶向性治疗的分子基础加以概述。【关键词】胃癌；靶向治疗；免疫治疗　　ABSTRACT:Gastriccancer

2、isthesecondleadingcauseofcancermortalityainsthetopkillingcancer.Asmostcasesofgastriccancerareintheadvancedstageofthediseaseotherapyandradiotherapyhavepoorprognosis.Anemergingmodalitycalledtumormoleculartargetedtherapyprovidespromiseandinsighttobatthismalignancy.Thisarticlediscussesthemolec

3、ularbasisofgastriccancertargetedtherapyfromtheperspectivesofscreeningandapplicationoftargetmolecules,modulationoftumormicroenvironmentandantitumorimmunotherapy.　　KEYL)及胃肠间质瘤(GIST)的作用[4]。此外，许多实体肿瘤中存在异常信号传导通路，如Ras/MAPK通路、PI3K/Akt通路、酪氨酸激酶(RTKs)通路等。其中RTKs通路作为促进细胞增殖的主要信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，该通路中的ErbB

4、家族更是近年来研究的热点。该组原癌基因编码产物属于表皮生长因子受体，针对这类受体的靶向性药物可以对恶性细胞产生特异性的攻击，目前已获得的代表性的药物有用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗(赫赛汀)和用于非小细胞肺癌治疗的厄洛替尼(爱必妥)[5]。同时以ErbB为靶点的治疗还可提高肿瘤细胞对传统放疗及化疗的敏感性[67]。然而在胃癌治疗方面至今仍未获得特异性的靶向分子。　　先前的研究发现，环氧合酶2(COX2)在胃癌等人类多种肿瘤中呈过表达[810]。动物实验也已证实肿瘤的快速生长需要COX2的参与，而增加COX2的表达可促进乳腺肿瘤的生长[1112]。在息肉易感鼠模型中

5、敲除COX2基因可阻碍肿瘤的生长[13]；COX2的选择性抑制剂在致癌物诱发胃癌的动物模型中可阻碍肿瘤的进展[14]；用反义cDNA或siRNA抑制COX2同样可阻碍胃癌的生长[15]。上述实验结果均提示，抑制COX2有助于肿瘤的防治[1617]。其机制目前普遍认为与诱导肿瘤细胞凋亡有关。此外，近期有研究显示其作用还可能是通过抑制血管生成及阻断钾离子通道实现的。研究者用反义COX2和COX2抑制剂处理细胞，再从中获取条件培养基用于体外试验，结果显示该培养基可抑制HUVEC细胞的增殖、迁移和管状形成能力，并在体内抑制肿瘤的血管生成[18]。实验还发现在胃癌中CO

6、X2的表达与VEGF的水平及微血管密度(MVD)密切相关[1921]，COX2的过表达可引起胃癌细胞中前列腺素E2(PGE2)、血管生成素(Ang)及血管内皮生长因子(VEGF)的上调[22]。另一方面，钾离子通道在众多生理反应中扮演重要角色[23]。人类etherαgogo相关基因(HERG)编码延迟整流钾离子通道的亚基，有研究发现它可能与肿瘤细胞的存活有关[24]。另有研究证实HERG蛋白参与了胃癌的发生，并与肿瘤分化程度、TNM分级及淋巴结转移有一定的相关性。对COX2抑制作用的最新机制研究显示，COX2可能介导PGE2的合成增加其与受体的结合，继而

7、活化胃癌细胞中的cAMP；cAMP水平的增高促进了其与HERG蛋白的结合，从而实现对HERG电流的调节[25]。　　此外，利用双向电泳(2DE)及基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDITOFMS)等高通量分析技术，研究者还筛6选出了其他一些受COX2调节的蛋白。15羟基前列腺素脱氢酶[NAD+](15PGDH)是前列腺素降解的关键酶，在转染了COX2siRNA质粒的SGC7901细胞中发现该酶的表达上调[26]。体内经COX2介导合成的前列腺素的水平(尤其是PGE2)不仅与其合成过程有关，还取决