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1、分子靶向药物治疗胃癌的疗效分析…兰州大学第一医院一、细胞周期抑制剂近年来肿瘤生物疗法在临床广泛开展。肿瘤生物疗法主要包括分子靶向治疗、基因治疗、生物免疫疗法等。F1前广为患者接受的则为分子靶向治疗，细胞周期抑制剂即分子靶向治疗的重要药物。现本文邀请兰州人学第一医院生物肿瘤中心的专家就细胞周期抑制剂治疗胃癌的疗效具体分析如下。细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependentkinase,CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族,其主耍成员CDK1-CDK7少相应的调节亚基(细胞周期蛋白cyclin)结合组成的复合物是细胞周期的主婆调节者，在细胞分裂增殖的调
2、控中处于核心地位.研究表明，大多数人类肿痫的发生、发展与CDKs/cyclins的过度表达或内源性抑制因子表达下降以及pRb基因的突变有-关.有效地抑制CDKs的催化活性可以对恶性肿瘤的增殖起到积极的治疗作用。1=1前对CDKs小分子抑制剂的筛选与研究也是胃癌靶向治疗的研究热点.Flavopiridol及其衍生物是一类发展较快，最早进入临床并取得一定疗效的CDKs小分子抑制剂.Flavopiridol是一种半合成黄酮类化合物，通过干扰CDK2的ATP结构域来抑制几乎所有CDKs激酶活性(主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6),进而减少cyclinD
3、ImRNA转录导致细胞停滞在G1期并抑制G1期至S期的转化，从而达到抑制细胞增殖的目的.Flavopiridol在极低浓度下可抑制VEGF的生成，降低VEGFmRNA稳定性，下调VEGF蛋白水平从而发挥抗血管生成作用.Thomasetal在一项I期临床研究中采用flavopiridol40mg/m2-d,持续滴注3d,每2周重复方案治疗晚期肿瘤患者38例，其中有远处转移的进展期胃癌患者1例得到了CR,无病生存时间超过48mo,主要副反应包括腹泻、体位性低血压，个别患者出现癌性疼痛加重.此外，有学者报道Flavopiridol还可以加强多西紫衫醇对胃癌MKN-
4、74细胞系荷瘤模型肿瘤生长的抑制作用.FI前临床主要采用Flavopiridol联合标准化疗方案的方法来提高疗效。二、血管生成抑制剂血管生成抑制剂约物最大优点是不会产生肿瘤耐药，在联合化疗屮十分有利.F1前有多种血管生成抑制剂正在临床试用.血管内皮生长因了(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是目前所知作用最强的促血管内皮牛成的细胞因子.多项研究表明VEGF在进展期胃癌组织中的表达明显增高，与肿瘤的浸润转移及预后密切相关.以VEGF为靶点的治疗策略包括：人源化的抗VEGF的mAb,如贝伐单抗；嵌合性抗血管内皮生长因子受体
5、(VEGFR)胞外区的mAb,如IMC-1C11;针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂,如SU5416,SU6668和ZD6474.贝伐单抗(Bevacizumab,商品名:阿瓦斯T.Avastin)是一种重组的人源化mAh,包含93%的人类IgG和7%的鼠源结构，主要通过与VEGF特异性结合來阻断VEGFR受体活化，从而抑制肿瘤区域新牛血管形成.最近一项多中心II期临床研究屮，有47例有远处转移或无法手术的胃腺癌病例入组，治疗方案：第1天贝伐单抗15mg/kg,第1,8天依立替康65mg/m2,顺钠30mg/m2,每3周璽复.结果：在可评价的34例病例屮总有效
6、率为65%,屮位进展时间(mediantimetoprogression)为8.3mo,带瘤生存时间(timetodiseaseprogression,TTP)比过去对照提高了75%，屮位生存时间(Mediansurvival)为12.3mo,40例无法手术的患者中仅1人岀现显苦的上消化道出血.IMC-1C11是ImcloneSystems公司开发的一种抗VEGFR-2的欣合抗体，他能够特杲地与VEGFR-2细胞外区域相连，阻止VEGF激活VEGFR-2,从而有效的抑制新牛:血管的形成.国外学者应用IMCJC11进行结肓肠肝转移的I期临床治疗研究，结果发现I
7、MC-1C11虽无明显的毒副作用，但单纯使用其抗肿瘤疗效并不显著，提示可能需要长期用药或联合其他抗血管药物进行抗肿瘤治疗.SU5416(semaxinib)是一种新合成的VEGF受体FLK-1/KDR酪氨酸激酶抑制物，可明显抑制酪氨酸激酶活化，阻止肿瘤新牛•管形成.研究报道SU5416联合依立替康治疗晚期结直肠癌的I临床试验中，10例患者入组均无IV不良反应,9例可评价疗效，其中2例PR,3例SD,4例PD.SU6668是在SU5416的C4位上引入1个丙酸基团得到的，他对VEGFR・2、PDGF和bFGFR均有抑制作用，是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂.有
8、医学家应用SU6668成功抑制胃癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤新
