异丙酚抗炎作用的分子机制研究annexin a1与p38mapk

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1、南方医科大学2009级博士学位论文异丙酚抗炎作用的分子机制研究：AnnexinAl与p38MAPKThimolecularmechanisimsofpropofo’antiinflammationhemolecularmechanlSlmsolpropololantl-lnllammatloneffects：AnnexinA1andp38MAPK专业名称麻醉学学位申请人陈茜指导教师屠伟峰教授答辩委员会主席古妙宁教授答辩委员会成员徐世元教授刘靖华教授彭书岐教授王捷教授论文评阅人林春水教授许立新教授肖晓山教授2012年3月20日广州博士学位论文／／l丫llll／zI／／／I／／zI／

2、I／／15l／I／／／／7／llll3／／／／／14／I／／／17ll／lllA1与p38MAPK博士研究生指导老师1研究背景和目的：陈茜：屠伟峰教授摘要内毒素血症是临床上最为常见的一种全身炎症反应，创伤、感染、免疫机能下降、胃肠道粘膜缺血、甚至机械通气等都能导致内毒素血症的发生。而在外科手术的围术期，内毒素血症的发生更是尤为常见，如果不能及时很好地干预与处理，术后所导致的急性肾损伤、肺损伤、甚至多器官功能障碍综合症(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)，常常是导致病人死亡的重要因素。因此在手术中如何能有效地降低以及抑制过度的炎症反应，以利

3、于病人的术后康复，一直以来都是临床研究的一个热点问题。异丙酚(propof01)，又名丙泊酚，是近年来发现的新型静脉麻醉药，化学名为2，6-双异丙基酚(2，6一di-isopropylphen01)，与巴比妥、丁香酚类、氯胺酮及甾体类等麻醉药物不同。它既可以作为麻醉诱导剂又可以作为静注全麻剂。异丙酚具有作用迅速、维持时间短，体内无蓄积、毒性小而有一定镇痛作用等优点已广泛用于临床和ICU镇静。近年来的研究发现，异丙酚可降低肺动脉压及抑制缺血性肺血管收缩反应，减轻右心负荷，同时还可抑制钙离子内流及释放，因此可望对缺氧器官具有保护作用。此外最受人们关注的就是异丙酚的抗炎，保护效应。从1

4、992年0’Donnell等人报道临床剂量范围内的异丙酚在体外I摘要能够抑制中性粒细胞的极化(neutrophilpolarization)，并呈一定的剂量依赖性后，异丙酚与炎症反应的关系研究一直是异丙酚研究的一个重点方向。尽管目前对异丙酚抑制炎症反应的功能具有比较统一的认识，然而对于这一功能的具体分子机制目前并不清楚，更不可能形成一套完整的理论基础来指导临床实践，这也大大限制了异丙酚在炎症反应这一领域的具体应用。近来研究表明异丙酚可以通过抑制信号转导过程中的多种不同分子来抑制炎症反应，异丙酚可以增强TLR．4蛋白的下调，抑制CDl4基因的表达及IKB的磷酸化，减少NF．KB向细

5、胞核内的转移，进而减少血浆和组织中的细胞因子如IL．1‘、TNF．0【、IL．8等。异丙酚还可通过抑制参与炎症反应的相关粘附分子和降低微血管内皮细胞的损伤，起到保护组织细胞的功能。Corcoran，T．B．等证明异丙酚可抑制由于氧化损伤引起的脐静脉内皮细胞上血管细胞粘附分子．1(vascularcelladhesionmolecule．1，VCAM一1)及细胞间粘附分子．1(Intercellularadhesionmolecule．1，ICAM．1)表达的增加，并首次通过体外实验证明异丙酚可抑制P．选择素在内皮细胞上的表达，阻碍白细胞与内皮细胞的粘附，并认为异丙酚对P．选择素的

6、抑制作用，在心肌再灌注手术如心脏移植及冠脉搭桥手术中对心肌起到保护作用。研究发现内毒素血症中，异丙酚能够抑制丝裂原活化蛋白激酶(MitogenActivatedProteinKinase．MAPK)的激活、炎症因子的释放、NO的生成以及细胞骨架通透性的改变【2341。但对于异丙酚如何抑制MAPK的激活以及炎症因子的释放的具体分子作用机制并不清楚。为了进一步研究异丙酚在内毒素血中抗炎的具体分子作用机制，我们前期构建了内毒素血症大鼠模型，采用蛋白质组学的方法分析异丙酚对大鼠血清和单个核细胞蛋白表达谱的影响。通过对正常对照组大鼠、内毒素血症组大鼠以及内毒素血症联合异丙酚处理组大鼠单个核

7、细胞蛋白表达谱改变的深入研究，发现异丙酚能够促进单个核细胞中AnnexinAI的表达。但现在的问题是：(1)异丙酚对p38磷酸化的抑制是否就是因为AnnexinH博士学位论文A1的表达增高所直接引起?(2)如果异丙酚直接是通过AnnexinA1而抑制了p38的磷酸化，那么IL一1、IL一6和TNF-a等炎症因子的释放在这一模型中是否就是直接受p38磷酸化的调控?(3)除了p38以外，在这一炎症模型中异丙酚对MAPK炎症信号通路中的ERK、JNK信号通路是否也有一定影响，这种影响是